奎宁简介与综述[精选].doc

　奎宁简介与综述 摘要：本文对奎宁进行综合论述，简要介绍其历史、合成、药理等各方面的情况。 1.起源与结构 奎宁（quinine）是一种生物碱，也称之为金鸡纳碱（cincona alkaloids）（据说可能因治愈西班牙总督夫人Chinchon而得名），它广泛存在于金鸡纳树皮中，19世纪初，人们已经知道金鸡纳树皮粉可用于治疗疟疾。1820 年P.Jpelletier 和J.Bcaventou 揭示出奎宁是金鸡纳霜的活性成分并且首先提取得到纯品。1852 年,L.Pasteur 对其进行最初的立体化学研究, 阐明其为左旋体, 在1854 年, A.Strecker 确定它的实验式为C20H24N2O2, 之后被Zd.Skroup 所证实.。在1970年，P.Rabe 确证它的各个原子的正确连接次序，至1940s它的立体结构被彻底解决结构式如下【1】： 2.合成简史 1856年，William.H.Perkin尝试用重铬酸钾氧化N-烯丙基甲苯胺制备奎宁，没有成功。 1853 年，法国科学家巴斯德( Pasteur L)在进行对映异构体酒石酸的拆分研究中也探索过用奎宁(碱)作为拆分剂的工作。他发现, 奎宁用硫酸水溶液加热处理后可生成现在称为奎尼辛的化合物。 1908年，基于巴斯德的发现, 德国化学家Rabe P给出了奎宁的正确构造, 从而使化学界能得以理性地开始合成奎宁的设计。Rabe认为可从奎尼辛来合成奎宁（在乙醇/乙醇钠体系中用铝粉的还原)。 1943年, Prelog V 发现奎尼辛的分解产物高部奎宁.。 1944年, Woodward和后来也是卡宾化学开拓者之一的Doering一起从间羟基苯甲醛出发，得到得到了立体构型得以确认的重要中间体化合物A, A和B经Dieckmann缩合后可转化生成奎尼辛。 Ａ： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 B: 20世纪70年代，瑞士H offmannLa Roche公司的U skokovic采用相似的合成策略， 从不同原料出发得到了脱氧奎宁( deoxyqu in ine, 10), 然后再氧化也得到了奎宁。 3.现代合成路线[2] 4药品说明 　　　　　　　　　　　　　　 4.1药理作用 奎宁能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白合成，作用较氯奎为弱。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。 奎宁也引起疟色素凝集，但发展缓慢，很少形成大团块，并常伴随着细胞死亡。电子显微镜观察，可见原虫的核和外膜肿胀，并有小空泡，血细胞颗粒在小空泡内聚合，此与氯喹的色素凝集有所不同。在血液中，一定浓度的奎宁可导致被寄生红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟。 奎宁对红外期无效，不能根治良性疟，长疗程可根治恶性疾，但对恶性疟的配子体亦无直接作用，故不能中断传播。奎宁对心脏有抑制作用，延长不应期，减慢传导，并减弱其收缩力。对妊娠子宫有微弱的兴奋作用。 　　口服后吸收迅速而完全。蛋白结合率约70%。吸收后分布于全身组织，以肝脏浓度最高，肺、肾、脾次之，骨骼肌和神经组织中最少。一次服药后l～3小时血药浓度达到峰值，T1/2为8.5小时。奎宁于肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物及少量原形药(约10%)均经肾排出，服药后15分钟即出现于尿中，24小时后几乎全部排出，故奎宁无蓄积性。 　　　　　　　　　　　　4.2适应症 Qualaquin（硫酸奎宁）是美国FDA批准的唯一一种治疗由恶性疟原虫引起的特定类型疟疾药物。主要用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟，以及治疗间日疟, 曾在美国广泛用于夜间小腿痉挛[3]，但发现存在严重不良反应[10]。 4.3【不良反应】 1． 奎宁每日用量超过1g或连用较久，常致金鸡纳反应，此与水杨酸反应大致相似，有耳鸣、头痛、恶心、呕吐，视力听力减退等症状。 2 .24小时内剂量大于4g时，可直接损害神经组织并收缩视网膜血管，出现视野缩小、复视、弱视等[5]; 3 .大剂量中毒时，除上述反应加重外，还可抑制心肌、延长不应期、减慢传导，减弱心肌收缩力，扩张外周血管，有时可致血压骤降、呼吸变慢变浅、发热、烦燥、谵妄等，多死于呼吸麻痹; 4 .奎宁致死量约8g; 5 .少数病人对奎宁高度敏感[4]，小量即可引起严重金鸡纳反应; 6 .少数恶性疟患者使用小量奎宁可发生急性溶血(黑尿热)致死; 7 .奎宁还可引起皮疹、瘙痒、哮喘等。 8.奎宁可引起免疫性血小板减少[9]　.　 4.4药品的使用