EMEA關于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导.doc

EMEA关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导 2008年2月21日EMEA/CHMP颁布了金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件（GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS），并将于2008年9月1日在欧盟正式实施。该指导文件从1998年6月开始起草，历经多次咨询、讨论，最后定稿。 ??? 目前国内对药物中金属残留量的控制限度还缺乏明确的技术要求。本文对EMEA指导文件进行简要介绍，通过对14种金属的分类、分析方法和控制限度的了解，希望对药物质量控制和技术评价有所帮助。 一、该指导文件的结构框架 ??? 该指导文件包括背景介绍、定义和范围、法规基础、正文、名词、参考文献、附录等七个部分。其中正文中包括了重金属分类、暴露量限度、浓度限度的设定、分析方法、批结果和检测频率、金属残留报告水平等6个方面。 ??? 该文件有三个附录。附录1是允许日接触量（PDE）设定的考虑因素，附录2是14种金属的单论，包括各金属简介、食物摄取情况、不同给药途径和周期的毒性数据、PDE评估结论，附录3是PDE和浓度限度的计算举例。 二、该指导文件的目的、定义和应用范围? ??? 在原辅料合成中可能用到金属催化剂或金属试剂，如铂、钯、锌、铁、铬等，这些金属可能原料药中残留，它们可能以最初形式存在，也可能由于后续化学过程以其他形式存在。原辅料中残留的金属会进一步带入到制剂中。这些残留的金属通常不具有治疗作用，基于安全性和质控的需要进行严格控制。 ??? 该指导文件的目的是为原辅料和制剂中残留的金属催化剂或金属试剂推荐最大可接受浓度限度。 ??? 该指导原则适用于新批准和已上市的制剂，EMEA为已上市制剂设定了5年的执行过渡期。指导文件不适用于正处于临床研究阶段的新原料药和辅料，他们可以设定更高的可接受的金属残留限度。 ??? 该指导文件不适用于原辅料中应有的金属成分（如用作成盐离子对的金属），也不适用于制剂中应有的含金属辅料（如制剂中的铁氧化物颜料）。这一指导文件通常不用于由于未能贯彻GMP、GDP等导致的外来金属污染。 三、主要内容介绍 1、金属分类 ??? 该指导文件基于安全考虑（对人体健康的潜在风险），将金属分为以下3类。 ??? 第1类金属:具有显著安全性担忧。这一类金属具有已知的或怀疑的人体致癌性，或者具有其他显著的毒性。包括铂（Pt）、钯（Pd）、铱（Ir）、铑（Rh）、钌（Ru）、锇（Os）、钼（Mo）、镍（Ni）、铬（Cr）、钒（V）十种金属。其中第1类金属又被分为1A、1B 、1C三个亚组，1A亚组包括Pt、Pd。1B亚组包括Ir、Rh、Ru、Os。1C亚组包括Mo、Ni、Cr、V。 ??? 第2类金属:具有低的安全性担忧。这一类金属对人体有潜在的较低毒性。通常可以较好耐受此类金属在常见药物中的暴露量。可能是营养需要的痕量金属，常存在于食物原料中或营养补充剂中。包括铜（Cu）、锰（Mn）。 ??? 第3类金属:安全性担忧最小。这一类金属无明显毒性。已建立了安全范围，在远大于常见药物中的量时，也可以较好耐受。通常广泛存在于环境、植物或动物中。包括铁（Fe）和锌（Zn）。 ??? 该指导文件的14种金属分类见表1。 2、金属残留限度的表示方法 ??? 类似于ICH Q3C中有机溶剂残留量限度的表示方法，本指导文件也引入了两个限度概念，分别是允许日接触量和浓度限度。 （1） 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE） ??? 是指某一金属被允许长期摄入而不产生人体毒性的最大可接受剂量，单位为μg/天。某一金属的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的，PDE的推算公式和两个实例（铂和铜口服途径的PDE计算过程）见本指导文件的附录3。 ??? 影响金属PDE的因素较多，如金属的不同形式（化合物、价态）、营养需求和毒性效应的平衡、不同给药途径、 给药周期和暴露年龄、数据可获得性、不同金属遗传毒性和致癌潜力、毒性数据外推、相互作用等，具体的讨论见本指导原则的附录1。 ??? 需要注意的是，不同的给药途径，同一金属的PDE数值不同，这是因为许多金属通过胃肠道吸收很少，因此口服、静脉、吸入给药会显示出不同的毒性，也会有不同的PDE限度。表1中的静脉给药PDE是口服PDE的10％ 。 （2）浓度限度（Concentration Limits） ??? 是在PDE表示方法的基础上，以浓度表示的限度。浓度限度的设定基于最大日剂量、治疗期限、给药途径和允许日接触量等因素，