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2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug) 肝脏对药物萃取率相当低，E0.3 QLCLint 上面公式简化为： CLH=fu.CLint 血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等 药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。 根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类： 1. 肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿 2. 肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 0.5 1 实际肝清除率CL QL/CLint I: QLCLint 高萃取率药物 II: QLCLint 低萃取率药物 三、首过效应(First-pass metabolism) 1．? 肝首过效应 药物－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环 首过效应取决于肝对药物的清除率。 取决于QL/CLint的比值。 当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率 CLH=CLint 当QLCLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变实 际清除率。 2. 肠粘膜首过效应 药物吸收在进入门脉之前，已被部分消除。异丙肾上腺素、多巴胺、氯丙嗪 3. 肺首过效应 支气管粘膜内有高浓度的儿茶酚胺－O-甲基转移酶，吸入异丙肾上腺素时，药物在进入肺之前，被甲基化。 四、环形过程 (cycle process) 1.唾液分泌药物 2.胃液分泌 3.肠循环环 药物（po） iv,im ?  肠 吸收 肝 体循环 ?  部分排出 从胆汁中 ? 首过效应的药动学模型 K12 K21 隔室1 （中央室） 隔室2 （肝－门脉） K10 K20 iv/im po/ip K21K20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应； K20K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0； K21≈K20, 药物生物利用度在100％与0之间。 五、药酶诱导 (Enzyme induction ) 药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 巴比妥类 p-450b(p450IIA) 多环类 p-448(p450I) 甾体类 p-450p 药酶诱导效应的意义： 1．加速药物代谢，降低药效 巴比妥类 苯巴比妥、华发令、双香豆素等 2．使某些药物转化为毒性产物 a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH） 一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。 b: 形成不稳定的环氧化物，增加毒性 苯巴比妥――增强氟烷、扑热息痛的肝毒性 3．疾病治疗 黄旦病人 新生儿高胆红素血症 氯霉素引起的灰婴综合症 六、药酶抑制 (Enzyme inhibition ) 对酶的抑制可分为： 1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使 血药浓度升高。 2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制， 它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。 不提高本身的药物浓度。 ? 3. 药物的生物转化 (biotransformation) 主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果： 转化成无活性代谢物 无活性药物转变为有活性的代谢物 将活性药物转化为其它活性物 产生有毒物质 4. 药物的排泄 (excretion) 肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率 胆汁排泄 二、药物动力学基本概念 1. 房室模型 (compartment model) 1.1 一室模型 (one-compartment model) X0 给药量 K 消除速率常数 机体 1.2 二室模型 (two-compartment model) X0 K10 K12 K21 V1 V2 2. 动力学过程（速率过程, rate process) 2.1 一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或