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2014.6.30 临床试验药品包装——责任重大、谨慎、细致 在设盲的试验中，所有试验用药物，包括参比产品，应该在外形、味道、气味、重量和其他特征方面与空白样品不可分辨。 药品的包装是很容易出错的，工作量大，种类多，步骤多的品种更易出问题。 如果试验药组与空白组或对照组混淆，整个试验肯定失败（几百万或更多的损失），国内外均出现过这样的事故。 如果包装中出现了较多的缺药、多药、混乱对受试者心理影响是很大的，易造成脱落。 如果将药物放错，可能会导致严重的不良反应，如一个小袋内有三片药，应该是一片试验药，另两片是空白药，如果这三片均放成试验药，则可能会发生重大人身伤害。 2014.6.30 盲法试验 为了避免病人和医生在评价治疗结果时的主观因素和偏向以及安慰剂效应，以便获得可靠的试验数据，临床试验常常要采用盲法进行。设盲是指将试验药物和对照品（安慰剂或阳性对照药）均以密码或代号表示，全部试验过程中对病人和/或研究者均保持未知，并由专人或小组保存密码的内容，除非受试病人发生危急情况或安全需要时，否则直到全部试验结束后才公开密码。 2014.6.30 盲法试验 盲法试验常用的有两种：单盲、双盲。单盲试验是受试者不知道自己用的是试验药物还是对照品，但研究者却清楚。而双盲则是受试者和研究者（甚至申办者的监查员和其他涉及该临床研究的人员）都不知道受试都用的什么药。为此，在设盲时要将试验药物和对照药品（上市药或安慰剂）在剂型、颜色和味道上保持完全一致。 2014.6.30 在临床试验中什么是交叉设计 某些实验研究中，让全部受试者中的一半接受 “先A后B”，另一半接受处 “先B后A”，中间有个清洗期。这种一般在BE试验中采用。 好处：减少变异，减少样本量。 2014.6.30 案例4：BE判定结果 2014.6.30 案例5：目标人群案例 总体问题：目标人群选择不合适 抗骨质疏松药A 国外批准的适应症为绝经后妇女的骨质疏松症 而A药的入选标准包括了骨量减少，其目的是加快入组速度。 骨量减少与骨质疏松诊断不同，是两种人群 与适应症的目标人群不同，应严格入选骨质疏松症 以骨密度为评价指标，骨质疏松症人群更加敏感，更容易达到疗效指标，而骨量减少则反之。 若以降低骨折发生率为评价指标，入选具有骨折高风险的人群，更容易在短时间2-3年内获得疗效。 2014.6.30 案例6：给药剂量案例 关注点：充分考虑种族差异性 某降脂药：片剂 国外研究：比较了健康中国人、印度人、马来西亚人和高加索人的药代动力学。结果显示，中国人的AUC和Cmax较高加索人高两倍，表观清除率较低，消除半衰期较短，代谢两者情况相似。 国内研究：Cmax、AUC、T1/2等数据与国外中国人数据一致。 随机对照临床试验：剂量减半后，取得了与西方人相似的疗效和安全性。 说明书制定：用法用量减半。 如果确证性临床试验时，剂量不减半，则可能会出现大量的严重不良反应或不受。最终可能导致整个临床试验失败。 2014.6.30 案例7：疗效终点指标案例 总体问题：未采用公认的疗效指标 某药，用于缺血性心肌病 临床试验主要疗效指标为“心绞痛程度与频率” 此指标具有明显的主观性、缺乏过硬的客观评价指标 不是目前公认的治疗心绞痛药物的有效性评价指标 公认的主要疗效指标是运动平板试验 结论：该试验无法证明本品治疗适应症人群 的有效性 2014.6.30 例8：某化合物的注射剂 1971年美国上市其口服制剂，1977年注射剂上市。国内已有口服制剂上市。 口服吸收率95%以上，食物对吸收无明显影响，体内很少代谢，且组织和体液分布较好。 静脉制剂不良反应发生率高达40%。 结果：该药品特点更适宜开发口服制剂，注射剂型的选择缺乏合理性。 2014.6.30 统计 假阳性误差——I类误差，用?值表示 所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成， 称为假阳性（不是真的有效）。 当?=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。 当概率P值5％，甚至1％，说明A，B之间的差别有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。 说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。 2014.6.30 统计 假阴性误差：统计学上允许不超过20％。用?值表示，1-?为把握度。 若?=0.1，1-? = 0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%； 若?=0.2，1-? = 0.8， 说明A优于B的把握度为80%。 2014.6.30 统计 I类误差（假阳性误差，?）：?值常定 为0.05；0.01。 ?愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。 II类