学习记忆障碍性疾病2014__培训课件.ppt

* * * * * * * * *  * * * * * * * * * * * 了解tau基因的情况 * * * * * * * * * * 2.谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸是脑内主要兴奋性神经递质，在生理情况下，其在涉及学习和记忆等各种形式的脑功能活动和突触可塑性方面起重要作用。病理情况下，谷氨酸受体被异常激活而产生兴奋性毒性。 美金刚 (memantine) 是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，可适度结合NMDA受体降低谷氨酸所引起的兴奋性毒性，也可保留正常学习和记忆所需要的NMDA受体活性。 目前美金刚已被FDA批准用于治疗轻、中度AD。 * 3. 抗炎 长期使用NSAIDs (Nonsteroidal anti-inflammatory drug)的人群中，AD发病率和认知障碍的危险性明显降低， 如布洛芬、奈普生和消炎痛 NSAIDs lower Aβ and change presenilin 1 conformation. Nat. Med. 2004 NSAIDs repress β-secretase gene promoter activity by the activation of PPARg. PNAS. 2006 * 4. Statins 他丁类降胆固醇药 服他丁类药物（抑制胆固醇合成的限速酶）的人群AD发病率降低 70 % 机制： 抑制了β、 γ分泌酶的作用 活化α分泌酶 从而减少Aβ的生成 脑内胆固醇过高可沉积于海马内,促使APP 降解为Aβ, 造成神经元变性 * 5.针对Aβ Stopping its production Increasing its breakdown Counteracting its toxic effects * BACE1被认为是最有希望的AD药物治疗靶点 Aβ免疫治疗 抑制Aβ聚集 清除老年斑 * 被动免疫有效 不仅清除老年斑，还清除神经元内Aβ 改善Tau病理 注射抗Aβ抗体 * AD的发病率和病理 二. AD的分子病理 三.早老素与AD 四. ApoE与AD 五.影响AD病理进展的其他因素 六. AD的治疗 * 小 结 * 谢谢！ * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *  * * * β-amyloid fibrils induce tau phosphorylation and loss of microtubule binding. Neuron. 1995,14(4):879-88. Ｓ Ｆ * 1. Aβ可诱导tau磷酸化 2. Tau介导Aβ诱导的神经退行性变 5. Aβ的神经毒性-1 PHF-1 和AT8：磷酸化tau Tau-1：非磷酸化tau Cerebral Aβ Induces Aberrant Axonal Sprouting and Ectopic Terminal Formation in AD Transgenic Mice The Journal of Neuroscience, 1999, 19(19) Aβ ----Neurite dystrophy 神经纤维异常膨大、畏缩、 扭曲；出芽 * 5. Aβ的神经毒性-2 神经元内堆积 Aβ与学习记忆障碍关联 Neuron, Vol. 45, 675–688, 2005 * 5. Aβ的神经毒性 Aβ—glia reaction, inflammation * 5. Aβ的神经毒性-3 6. Aβ毒性作用的机制 2． 受体中介假说 3． 小胶质细胞中介假说 4． 神经细胞轴浆转运障碍假说 5． 内质网相关蛋白-Aβ复合物毒性假说 6． 钙离子通道假说 1． Aβ纤丝聚合假说 7． 氧化应激假说 * 二. AD的分子病理学 Tau和神经原纤维缠结及其病理机制 β-淀粉样蛋白和老年斑 * 二）Tau蛋白与神经原纤维缠结 Tau gene Tau mRNA Tau 蛋白基因位于17 号染色体 , 由1