新药临床试验方案设计与__培训课件.ppt

各试验中心必须遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同，以保证各中心齐同可比。 各中心的研究人员采用相同的试验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有监控措施。当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验 。 多中心临床试验应注意的问题 当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等。 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心效应，可用CMH方法或混合效应模型(mixed effect model)等。 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心随机。 多中心临床试验应注意的问题 3. 比较的类型 优效性(superiority)检验 等效性(equivalence)检验 非劣效性(non-inferiority)检验 三、试验设计中所考虑的问题 优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。 等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。 非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。 三种试验的检验目的 阳性对照药非劣效/等效性试验的要求 阳性对照药的选择要慎重。所选阳性对照药，需是已被国家批准上市、对相应适应证的疗效和用量已被证实，使用它可以在一定的显著性水平下推断在阳性对照试验中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法与用量不得任意改动。 进行等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值(上限和下限)或非劣效界值(下限)，这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效界值或非劣效界值的确定需要由主要研究者从临床上认可， 非劣效/等效性试验－－界值 非劣效 等效 S-δ T noninferior S-δ equivalent T S+δ S S 5. 样本含量(sample size) 。 　样本含量的确定与以下因素有关： 试验设计的类型； 主要变量的性质(数值变量或分类变量)； 临床上认为有意义的差值； 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。 主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案 方案 样本估计参数 估计样本数 α β 均数之差 标准差 非劣效 等效 1 0.05 0.1 2 4 69 84 2 0.05 0.1 2 6 154 189 3 0.05 0.1 4 4 17 21 4 0.05 0.1 4 6 39 47 5 0.05 0.2 2 4 49 63 6 0.05 0.2 2 6 111 141 7 0.05 0.2 4 4 12 16 8 0.05 0.2 4 6 28 35 9 0.01 0.1 2 4 104 119 10 0.01 0.1 2 6 234 268 11 0.01 0.1 4 4 26 30 12 0.01 0.1 4 6 59 67 13 0.01 0.2 2 4 80 93 14 0.01 0.2 2 6 181 210 15 0.01 0.2 4 4 20 23 16 0.01 0.2 4 6 45 53 主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案 方案 样本估计参数 估计样本数 α β 率 率之差 非劣效 等效 1 0.05 0.1 0.80 0.15 122 149 2 0.05 0.1 0.80 0.10 274 336 3 0.05 0.1 0.85 0.15 97 119 4 0.05 0.1 0.85 0.10 218 268 5 0.05 0.2 0.80 0.15 88 112 6 0.05 0.2 0.80 0.10 198 251 7 0.05 0.2 0.85 0.15 70 89 8 0.05 0.2 0.85 0.10 158 200 9 0.01 0.1 0.80 0.15 185 212 10 0.01 0.1 0.80 0.10 417 476 11 0.01 0.1 0.85 0.15