新药临床试验的生物统计学指导原则__培训课件.ppt

目标人群 安全性评估人群(Safetey population) 包括至少服过一次药物，且接受过一次治疗后安全性评估的受试者 全分析人群(Full-Analysis-Set) (FAS) 包括至少服过一次药物，且至少接受过一 次治疗后有效性评估的人群 符合方案人群(Per protocol) (PP) 包括符合下面三个条件者 1. 有效的基线值 2. 符合方案,不违背方案中的规定的入选排除 标准,完成全部评估 3. 依从性良好(80%～120%之间) 不包括严重违反方案的受试者 1.违反入选排除标准 2.合并使用禁用药物 3.无主要变量的基础数据 3．缺失值及离群值(missing value)。病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）与基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。 六、统计分析 LOCF估计（Last observation carry forward） 指对于重要指标的缺失值使用最接近的观察数据估计之。 离群值问题的处理，应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括离群值与去掉离群值后的两种结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原因。 六、统计分析 4．变量转换 试验设计时，应根据以往类似的资料，对所研究的主要的、关键性的变量作出是否要进行变量转换(transformation)的规定。变量转换的目的是确保资料满足统计分析方法的假设条件。 六、统计分析 5．统计分析方法 描述性统计分析(descriptive statistical analysis) 假设检验(hypothesis test)和参数估计(parameter estimation) 统计分析应考虑协变量的影响 考虑脱落病例的影响。 六、统计分析 ６.安全性评价 (safety evaluation)。常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。对于试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析(survival analysis)计算累计不良事件发生率。 六、统计分析 统计分析报告的内容包括以下几部分： 对整个临床试验中资料的收集和整理过程的描述 入选病例是否符合入选/排除标准 各试验中心是否完成试验方案规定的观察病例数 病例报告表的填写是否完整 试验过程中有无增加新的观察指标 七． 统计分析报告 对脱落病例的处理方法和处理理由 如果是盲法试验应对盲态审核作出交待 在资料整理过程中有无对指标进行变量转换 如何定义离群值等内容。 七． 统计分析报告 统计分析方法的选择及其理由 各组病例入选时的基本特征描述及统计检验 各组病例的主要变量、次要变量和全局评价变量的统计描述、参数估计及统计检验 七． 统计分析报告 各组病例安全性评价，主要以统计描述为主,包括 不良事件发生率及不良事件的具体描述 实验室检验结果在试验前后的变化情况 发生异常改变及其与试验用药品的关系。 七． 统计分析报告 以上结果应尽可能采用统计表、统计图表示，统计检验结果应包括有统计意义的检验水准(significant level)、统计量(statistic)值和精确的Ｐ值。应注明所使用的统计软件及版本，所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查。 七． 统计分析报告 * * 等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。 --试验药均值 --阳性对照均值 为与阳性对照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0： Hα： 一般取α=0.05,β0.20 4．成组序贯设计(group sequential design)。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数(alpha spending function)的计算方法。