治疗充血性心力衰竭的药物及其进展__培训课件.ppt

托拉塞米的优点 t1/2较长，生物利用度较高为76～96％，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。 利尿与利水的不同意义 除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进 一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化 利水药 其原始作用是促水排泄，能留电解质而排 水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂 能留电解质而排水，此有助于机体动员过多 体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又 称利水药（aquaretics），它可能是治疗低 血Na+ 症的有效药。 AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体 而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力 及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的 血流动力学效应和低钠血症 。 精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂 conivaptan 其中口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂－conivaptan，对心衰患者， 能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。 强心苷 目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。 强心苷的作用 正性肌力作用 其正肌作用有三种模式 ⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+ 一过性 增加，继而通过Na＋/Ca2＋交换而使胞内钙增加，再通过 肌质网的Ca-ATP酶（SERCA）使较多的Ca2＋贮存在肌 质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+- K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK， 增加胞内Ca2+。 ⑵ 通过增加与利诺丁受体（ryanodine receptor, RyR）的相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙； ⑶通过诱导钠通道的一种滑动模式传导（slip-mode conduction，SOC），允许Ca2＋通过钠通道进入胞内， 强心苷的作用 强心苷的作用 非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。 强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经的活性，自律性下降而减慢心率，改善心衰症状。地高辛抑制RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用。 小结 强心苷治疗心衰：较小剂量，即使未能取得血流动力学的改善，也可改善或纠正心衰时异常的神经体液作用。 大规模多中心的DIG组（洋地黄研究组）证实，地高辛能改善临床症状，降低再入院率，减少心衰恶化所致的病死率，但对总病死率却无影响。重新确定了强心苷在心衰治疗中的地位。迄今，强心苷仍是一类口服安全、可长期应用的治疗心衰的正肌药，其中伴房颤的心衰为其最佳适应证。 其他正性肌力作用药 正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立，除地高辛外，其他正肌药的有效性和安全性不断受到质疑，部分原因是衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题尚未解决。这类药物虽然能明显改善血流动力学效应，但不能带来临床益处，反可增加氧耗，诱发严重室性心律失常，甚至增加病死率。现有资料表明减少剂量可增加多种正肌药的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛类正肌药主要应用于急性心衰的短期支持治疗（iv），已少应用。 左西孟旦（Levosimendan） 为一钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作用，短期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心衰已获得较好的效果。长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外，还防止心衰的进展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞内Ca2+和cAMP；也不增加心律失常，可能机制 是：1 钙增敏作用，能在不增加细胞内Ca2+浓度的条件下，加强心肌收缩性, 可避免胞内Ca2+过高所引起的不良后果，也可节约部分供Ca2+转运所耗的能量。2 开放钾通道而扩张血管。 血管扩张药治疗心衰 其短期的血流动力学效应和中期的运动耐量的改善是肯定的，但不能由此推论，其长期治疗也会产生有益的效应。事实上它不能防止心衰的进展。