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维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效与安全性 2012-11-08 09:35 来源：中华内分泌代谢杂志 作者：郑 瑕南等 编辑： 清平 2型糖尿病发病和进展的一个重要机制是胰岛功能的进行性衰退，包括B细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰升糖素不适当的分泌增加。胰升糖素样肽l（ GLP-1）是一种在食物营养物质刺激下，南肠道内分泌细胞合成分泌的肠促胰素（ incretin）。具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性。但内源性活性GLP-1半寿期极短，迅速被二肽基肽酶4（ DPP-4）裂解而失活，不能达到2型糖尿病治疗浓度。 维格列汀是DPP-4的底物，具有高效性和特异性。维格列汀可与DPP-4的催化位点共价结合，作用迅速，而裂解失活缓慢，需要1 h。所以维格列汀能有效阻止CLP-1，GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）等内源性底物与DPP-4的结合，增加血清GLP-1和GIP的含量，促进胰岛素分泌。 多个临床随机对照试验表明，维格列汀（50 mgq.d.或50 mg b.i.d.）可以显著降低2型糖尿病患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，单独使用或与二甲双胍、噻唑烷二酮（ TZD）、磺脲类（SU）、胰岛素联合应用均有效。本文对维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效和安全性作一综述。 一、维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效 一项小样本、多中心、随机、双肓的2期临床试验最早研究了维格列汀和二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病的疗效。对使用二甲双胍（1 500 ~3 000 mg/d）治疗的2型糖尿病患者加用维格列汀（ 50 mg q.d.）或安慰剂，试验持续12周，并延长52周。基线HbA1c维格列汀组（n=42）为7. 7%，安慰剂组（n=29）为7. 9%。结果发现。12周时维格列汀治疗的患者HbA1c：下降0.6%，而安慰剂治疗的患者略有升高（+0.1%），差异显著（组间差异△= -0. 7% ±0. 1%，P0.000 1）；后40周内维格列汀治疗组HbA1c保持稳定，而安慰剂治疗组升高，差异显著（组间△=-1.1%±0.20%，P0. 000 1）。维格列汀可以降低餐后血糖[1年后△=（-2. 4±0.6）mmol/L，P=0. 000 1]和空腹血糖[△=（-1.1 ±0.5）mmol/L，P=0. 0312]。而且维格列汀可改善B细胞功能，提高胰岛素敏感性。 一项持续24周的多中心、双盲、3期临床随机试验观察了血糖控制不佳（HbA1c7.5%~11%）的2型糖尿病患者在二甲双胍（≥l 500 mg/d）剂量不变的基础上加用维格列汀（50 mg q.d.或50 mg b.i.d.）或安慰剂的疗效。基线HbA1c维格列汀组50 mgq.d.（n=143）或50mg b.i.d.（n=143）均为8.4%，安慰剂组（ n= 130）为8.3%。维格列汀50 mg q.d.或50 mgb.i.d.的HbAlc和安慰剂组的校正后平均差异（AMA）分别为-0.7%±0.1%和-1.1%±0. 1%，空腹血糖也呈现剂量依赖性下降（50 mg q.d.和50 mg b.i.d.的AM△分别为-0.8 mmol/L和-1.7 mmol/L）。维格列汀可以降低餐后2h血糖，提高B细胞功能（以根据血糖调整的胰岛素分泌率来衡量），但不呈剂量依赖性。 另一项52周的多中心、随机、阳性对照的3期临床试验比较了单用二甲双胍血糖控制不良（ HbA1c7.5%~1 1%）的2型糖尿病患者加用维格列汀50 mgb.i.d.（n=295）或吡格列酮30 mg q.d.（n=281）的疗效。24周的中期分析昱示，维格列汀降低HbA1c的程度（AM△为-0.9%）不亚于吡格列酮（AM△为-1. 0%）。吡格列酮降低空腹血糖的幅度（AM△为-2.1mmol/L）大于维格列汀（AM△为-1.4 mmol/L）。在52周时两组的HbA1c均出现轻微回升（52周的HbA1c与基线相比降低了0.6%），但仅吡格列酮出现显著的体重增加（△=+2.6 kg），维格列汀组体重基本不变（△=+0.2kg）。 最近两项非劣效试验研究了单用二甲双胍血糖控制不良的2型糖尿病患者加用维格列汀（ 50 mg b.i.d.）的疗效，并与格列美脲（每日最多6 mg）或格列齐特（每日最多320 mg）比较。两项研究分别持续2年和52周。前者的基线HbA1c（平均7.3%）低于后者（8.5%）。52周的中期分析显示维格列汀的疗效（HbA1c的AM△为-0. 4%，n=1 118）不亚于格列美脲（HbA1c的AM△为-0. 5%，n=1072），其中HbA1c8%的患者疗效最显著（维格列汀与格列美脲的HbAic分别下降0. 9%与1.0%）。维格列汀与格列美脲相比的优势体现在（1）格列美脲出现