精细有机合成与设计——5.酰基化反应解析.ppt

 第五章 酰基化反应 酰化试剂 常用酰化剂 （1）羧酸 RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH· 2H2O 酰化剂的反应活性 ★　一、N－酰化反应基本原理 ★ 二、N－酰化方法 例：安果中间体的合成 光气（碳酰氯） （1）酰化活性很高（2）有剧毒。 ★　二、N－酰化方法 ★　二、N－酰化方法 ★　二、N－酰化方法 三、应用实例——  第二节 C－酰化 一、C－酰化反应原理 一、C－酰化反应原理 一、C－酰化反应原理 ★ 3．C－酰化的影响因素 二、C－酰化方法 ★ 1. 用酰氯的C－酰化 ★ 2. 用羧酸酐的C－酰化 3. 用其它酰化剂的C－酰化 三、生产实例 作业 3、5、7 * * 第一节 N－酰化反应 第二节 C－酰化反应 酰化反应 有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代 硫酸 硫酰基 砜基 羰基 碳酰基 （羧基） 碳酸 甲酰基（醛基） 甲酸 乙酰基 乙酸 苯磺酰基 苯甲酰基 酰基 （2）酸酐： CO2(碳酸酐) CO(甲酸酐) （3）酰氯 δ1+ δ2+ δ3+ δ1+ δ2+ δ3+ （4）弱酸酯 ClCH2COOC2H5, CH3COCH2COOC2H5 （5）双乙烯酮 其他 1. 酰化的目的 （1）永久性酰化 N原子上引入酰基后可改变原化合物性质和功能。如染料的染色性能和牢度指标有所改变，药物分子中引入酰基可改变药性 例： 扑热息痛的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应 O H N H 2 O H N H C C H 3 ( C H 3 C O ) 2 O O 第一节 N－酰化反应 N－酰化是制备酰胺的重要方法。 （2）过渡性酰化 如：苯胺的硝化 直接硝化很容易被氧化，必须先将氨基保护起来才能用混酸硝化。 若不保护胺基，则： 黑色染料——苯醌 一、N－酰化反应基本原理 二、N－酰化方法 三、应用实例： 对乙酰氨基酚（扑热息痛）的合成 本节内容 1. N－酰化反应历程： 属于亲核取代反应 2. N－酰化影响因素： （1）酰化剂的活性 酰氯＞酸酐＞羧酸 （2）胺类结构 氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，则胺被酰化的反应性越强。 反应活性：脂肪胺＞芳胺 有供电子基芳胺＞有吸电子基芳胺 （3）空间位阻效应 活性：无空间阻碍的胺有空间阻碍的胺 1. 用酰氯的N－酰化 （1）例 反应不可逆。酰氯是强酰化剂，与胺类的酰化反应是放热且剧烈的，所以通常是在0 ℃下进行,常在剧烈搅拌下需将酰氯缓慢滴入反应体系。 （2）需加入缚酸剂 反应中生成的氯化氢与游离胺结合成盐，降低了N－酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂，使胺保持游离状态，以提高反应速度和收率 常用的缚酸剂有：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、吡啶、哌啶及三乙胺等有机叔胺。 氨基甲酰氯 氨基甲酸酯 异氰酸酯 脲类化合物 粘合剂及塑料的重要原料 2. 用酸酐的N－酰化 反应不可逆。最常用乙酸酐，它的活性较高，在反应温度较低（20℃~ 90℃）时反应即能顺利完成，反应不可逆。 二元胺类的单酰化（酰氯效果不好）： 先用等物质的量的盐酸进行氨基保护，同时控制滴加顺序，再进行酰化。 3．用羧酸的N－酰化 羧酸的活性较弱（用于碱性强的芳胺） 反应属于可逆反应。 增加酸用量 脱去反应生成水 脱水剂：P2O5、POCl3等 溶剂共沸蒸馏脱水法 苯-水 :Tb69.2 含水8.8% 甲苯-水:Tb85.0含水20 % 4. 酰基的水解 酰胺基可以在酸或碱催化下水解。氨基去保护的最便利方法。 如： 合成实例：由对胺基甲苯合成对胺基苯甲酸 扑热息痛的生产工艺 1. 反应原理: 2. 生产工艺过程： 配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸50%) =1:1:1(质量)。 操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留量 2.5%时，加入稀酸(含量50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。 精制：搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节pH5.0~5.5，保温5min。将温度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。滤液冷却结晶(加适量亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱水，干燥得扑