药物多晶型及分析方法剖析.ppt

* * 熔点、IR、DSC、X 三、显微镜 热台显微镜：能直接观察晶状体的相变、融化、分解等热力学动态过程，简便有用，是测定多晶型熔点的常用方法之一。 偏光显微镜：对于透明固体药物能精确测出不同晶型的消光角。 扫描隧道显微镜法（STM） ：可以直接观察到晶体表面上的每个原子及其排列状态，观测晶体的晶格、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。 四、近红外光谱法 光谱匹配指数 M.I. 小结： 药物多晶型的研究自上世纪60年代以来蓬勃兴起，但还未形成一门专门的学科。 检测方法都有各自的不足： X射线粉末衍射法：样品在研磨过程中可能晶型转变 热分析法：精度有时不够 红外光谱法：较难排除杂质的干扰。 药物晶型的确证，需要各种晶型研究方法的综合运用，尤其是在样品纯度不够、存在转晶、混晶等情况时，均可能使有些方法的测定结果欠准确。 * * * 无味氯霉素A型mp 91～92℃；B型mp 87～88℃，无定型mp 87～88℃。 不同晶型在水中溶解度随温度变化的大小不同 ，溶解焓不同 * * 利福平：肺结核及其他结核病的一线用药之一。 * * 组胺H2受体拮抗剂法莫替丁 * * 对比晶型沉淀和无定性沉淀的条件说明工艺影响结晶。 * * 甲吲噻腙（广谱抗病毒药）：以往主要用于预防天花、治疗种痘后并发症，如牛痘性湿疹、坏疽性牛痘及全身痘等，现已知对水痘和带状疱疹也有一定效果。 * X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 0.1-10nm * * * 原子内层电子跃迁，产生空穴 K层电子被逐出后,其空穴可以被外层中任一电子所填充，从而可产生一系列的谱线，称为K系谱线：由L层跃迁到K层辐射的X射线叫Kα射线, * The Joint Committee on Powder Diffraction Standards * * * * 以吸热为例说明此时出现正峰。 峰的面积与反应热焓有关。 * * * * * * 无味氯霉素中A晶型的检查 * * 提问：如何知道两物质是同一化合物的多晶型？ 液态下测定NMR、IR等。 * 第四章 药物多晶型及其分析方法 第一节 药物多晶型 第二节 X射线粉末衍射法 第三节 热分析法 第四节 其他药物晶型分析法 第一节 药物多晶型 一、概念 药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。 合成药物：甾体激素67% 、巴比妥63% 、磺胺40% 抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半 合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、 新生霉素类、多稀类抗生素等 植化生化药品等 500多种 对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。 二、多晶型对药物性质的影响 1、多晶型与药物的理化性质 密度、熔点、硬度、外观、溶解性和稳定性等 （1）熔点 有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。 熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测 （2）溶解性 在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数不同。 熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶 出速度最低。 稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳 定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度. 不稳定型 亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻止转型，促使药物亚稳定型稳定化。 稳定型 亚稳定型 （3）稳定性 例 利福平 1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有效期。 1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量显著提高。 2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效 药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到药物的生物利用度和药效。 例 无味氯霉素 氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。 A型----稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，无药效。 B型----亚稳型 易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。 C型----亚稳型 易变为A型，溶出速度介于A、B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。 我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型。 例 磺胺-5-甲氧嘧啶 有3种多晶型物、2种水合物及1种无定型物。 将多晶型物Ⅱ、Ⅲ分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，