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名词解释： 药物化学（medicinal chemistry）：研究药物设计优化，药代学和药效学和新药的合成。 药效学（pharmacokinamics）：研究药物和细胞相互作用机理。 药代学：研究机体对药物处置过程(吸收、分布、代谢、 排泄)的动态变化。 药物动力学：研究人体不同位点上药物随着时间变化的浓度变化关系。 药物代谢动力学（pharmacokinetics）：定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。 药物（drug）：能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。 拮抗剂（antagonists）：与受体结合后,不能诱导产生生物活性变化的构象变化的化合物。 激动剂（agonists）：能够诱导受体构象变化而引起生物活性的化合物。 竞争性拮抗剂(competitive antagonist)：与相应激动剂相互竞争相同受体的拮抗剂。 翻译 药物化学（medicinal chemistry） 拮抗剂（antagonists） 激动剂（agonists） 抑制剂（inhibitor） 受体（receptor） 药物代谢动力学（pharmacokinetics） 药效学（pharmacokinamics） 阿司匹林（aspirin） 临床试验（Clinical Trials） 先导化合物（Lead compounds） 填空题 第一章：药物化学介绍 药物如何改变社会结构： ①改善了生活质量 ②延长了平均寿命 为什么药物化学面临更大的挑战 ①由于过度使用抗生素，细菌产生耐药性 ②由于预期寿命的增加,癌症和神经退行性等老年病开始流行。 ③新出现的疾病,特别是由病毒引起 ④改善生活质量类药物的需求 好药的标准：没有毒性或副作用；容易摄入；能发挥功效 普遍接受的坏药：吗啡、酒精、尼古丁、海洛因 药物与毒物 阿司匹林对人体是药物，对细菌是毒物； 高剂量或者长期使用，药物变成毒物。 治疗指数TI TD50：半中毒量 LD50：半致死量 ID50：半治愈量 ED50：半有效量 IC50：半数治愈浓度，细胞对药物的耐受程度1/靶标的确定和有效化 人类基因组计划和蛋白质项目 2/先导化合物的发现与优化 影响先导化合物选择的因素：药效强度、选择性亲和力、物理化学性质、细胞活动、离体的新陈代谢、体内的ADMET、副作用分析、急性毒理学分析、多品种的新陈代谢 筛选方式：高通量筛选、高内涵筛选 先导化合物来源： 天然产物 如青蒿素：抗疟作用；紫杉醇：抗癌 已存在的药物 ①改进属性：增强活性与生物利用度（ADMET）；消除副作用；更好的剂型；提高活性 ②SOSA方法：筛选出已完成的知名药物分子，然后进行具有类似物的分子改变，观察药理作用的变化 ③索萨方法具有合理的理论基础 合理设计 ①了解疾病的生理基础或生物过程 ②具有显式的化学起点 ③能在实验室通过生物测定检测活动 ④测试来衡量人类活动相关的潜在的治疗 先导化合物识别标准（选择性、活性、生物利用度、市场） 高效能、高选择性（可以） 高效能、低选择性（可以）除非化学合成棘手 低效能、高选择性（可以）如果具有好的生物学原理 Others：水平的验证；未满足的医疗需求；竞争和潜在的市场规模 活性与选择性 一般而言，大多数酶抑制剂（inhibitor)，GPCR 的拮抗剂（antagonist）或者激动剂（agonist)活性要求达到 nM 级, 而离子通道调节剂则 μM 级就可以了 选择性要求一般在30～50倍，最低要求10倍 毒性基团：一些官能团往往在引入药物后可能造成整体分子的毒性，因而，这些官能团在引入药物分子中时是有所保留的。这些基团叫做毒性基团（toxicophores） 基于结构的药物设计 X-ray单晶结构指引下的药物设计 NMR溶液态分子作用指引下的药物设计 计算机辅助虚拟药物设计 基于性质的药物设计 Rule-of-5 3/先导物优化和发展 基于性能的设计（ADME/Tox）E-排泄 先导化合物两大优化方向： 药理学（功效、选择性） ADME/Tox 类药物：有能够接受的ADME性质和可接受的毒性特性，并且同坐人类生存一期临床试验的化合物。 可改善性质： 结构性质-氢键、极性表面、亲油性、形状、分子重量、活性、pKa 物理化学性质-溶解性、磁导率、化学稳定性 生物化学性质-新陈代谢（阶段I和II）、蛋白质和组织连接性、运输（吸收、流出） 药物动力学（PK）和毒性-细菌清除率、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD50（半致死量） 4/临床试验 面临问题： 药物口服后稳定性的挑战 体外测试的稳定性的挑战 剂量的进