化学药品补充申请研究技术指导原则..doc

指导原则编号： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 二 OO 五年十一月 目 录 一、概述……………………………………………………………… 2 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则…………………… 3 三、变更原料药生产工艺…………………………………………… 7 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料…………………………15 五、变更药品生产工艺………………………………………………23 六、变更药品规格和包装规格………………………………………31 七、变更原料药及药品注册标准……………………………………36 八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………40 九、变更药品的包装材料和容器……………………………………43 十、变更进口药品的产地……………………………………………49 十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独 进口的原料药的产地…………………………………………53 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法…………………… 58 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………67 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录…………………………70 参考文献………………………………………………………………72 名词解释………………………………………………………………75 著者 ………………………………………………………………… 76 一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产证书或进口证书持证人（以下 简称持证人），开展已上市化学药品的有关变更研究。变更是指对已 获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来 源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的质量 控制以及安全性和有效性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研 究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生 产工艺变更、药品处方和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、 有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地 变更、进口原料药产地和进口药品生产所用原料药产地变更等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述当持证人拟考虑对产品进行变更， 并拟向管理当局提出相应的变更申请时，应考虑或组织进行的相关研 究验证工作。在完成相关工作后，申办人向各级药品监管部门提出的 补充申请，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求进行。 为便于把握变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响， 本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对 产品品质基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的 研究工作证明变更对产品品质不产生影响；III类变更属于较大变更， 需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。 类别划分是根据目前药品注册管理对补充申请的有关要求，并参考了 国外的有关文献而确立的，目的是为了帮助持证人有效地开展变更研 究，并有效地将研究结果总结成相应的资料，向管理部门提出相应的 补充申请。 变更是针对已上市化学药品提出的。故，变更及变更研究工作应 以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。 注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分， 对上市后的变更研究越有帮助。 本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的 相关化学药物研究技术指导原则。如果持证人通过其他科学、合理的 研究工作所得到的结论亦能支持变更的结果对其已上市化学药品的 质量、安全性、有效性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上， 可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 本指导原则收载的变更均是指产品获准上市后，持证人针对其产 品所进行的变更研究。研究工作一般遵循以下原则： （一）持证人是评估变更研究的主体 由于持证人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准 确的了解，当考虑拟对产品进行变更后，对变更的原因，变更的程度 及对产品的影响，持证人应当清楚。因此，变更研究工作的主体是持 证人。 持证人在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面 研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产 品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。 需特别注意加强对研究结果的自我评估。研究和评价工作的程度可参 考对相应变更的分类而定。 （二）全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响 已上市化学药品变更尽管可能只涉及生产工艺、处方、质量标准 等方面的某一项变更，但药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一 项