有机氟化合物的合成060226..doc

经典化学合成反应标准操作 有机氟化合物的合成 编者： 谢军 药明康德新药开发有限公司化学合成部 目 录 前言………………………………………………………………2 通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物 ……………………………4 通过重氮盐合成氟化合物……………………………………7 3.1 Balz-Schiemann 反应………………………………………………………7 3.2 从α-氨基酸合成α-氟代羧酸……………………………………………10 亲核氟代……………………………………………………………12 4.1．环氧开环合成氟化合物……………………………………………………12 4.2．氧被氟取代合成氟化合物…………………………………………………13 4.3. 硫被氟取代合成氟化合物 …………………………………………………20 4.4．磺酸酯被氟取代合成氟化合物……………………………………………22 亲电氟代……………………………………………………………24 5.1 芳环的亲电氟代……………………………………………………………25 5.2 通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成α-氟代羰基化合物……………27 5.3 有机金属化合物的氟代……………………………………………………29 5.4 不对称亲电氟代……………………………………………………………31 三氟甲基的引入（Trifluoromethylation）…………………………34 6.1 自由基三氟甲基化…………………………………………………………34 6.2 亲电三氟甲基化……………………………………………………………35 6.3 亲核三氟甲基化……………………………………………………………36 参考文献……………………………………………………………………………………41 1．前言 1771年 Scheele 第一次报导了氟化氢，1836年Dumas 和 Peligot 报导了第一个有机氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在50年后，1886年Henri Moissan 分离到了氟气。 Table 1 H，F，Cl的比较 H F Cl 电子排布 1s1 2s22p5 3s23p53d0 电负性 2.1 4.0 3.0 电离能(kcal/mol) 315 403 300 键能C-X (kcal/mol) 99 111 78 键长C-X (?) 1.09 1.32 1.77 氟原子半径小，是电负性最强的元素，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。因此它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。如下面三个聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很稳定，而聚四氯乙烯则不稳定。 氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。如235U的浓缩，将铀转化为UF6，通过气体扩散从238U中分离出同位素235U，这是原子弹制造的核心技术；在液晶材料中，用于TFT-LCD的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷保持中间、粘度低、电阻率大（ρ≥1.0×103Ωm）的高性能TN材料，以往，含氰基和酯类化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于TFT-LCD，近十年来，几乎所有向列相材料的开发都是含氟液晶化合物；而号称塑料王的聚四氟乙烯现在正应用在各个工业领域中。 在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。 比如氟喹诺酮类抗菌素，是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药。用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已产生某些抗药性，导致部分人群对它过敏而不能使用。而氟喹诺酮类抗菌素则杀菌谱较广、毒副作用较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素。Lily开发的氟西汀(Fluoxetine)，是全球第一个上市的SSRIs抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，使其具有独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。 因此，有机氟化