前导化合物[精选].doc

第二章 药物的化学结构与药效的关系 【学习要求】 一、掌握药物的基本结构对药效的影响 二、掌握官能团对药效的影响 三、熟悉生物电子等排原理和前药原理 四、熟悉氢键形成对药效的影响 五、了解溶解度和分配系数对药效的影响和解离度对药效的影响 六、了解立体结构对药效的影响 七、了解电荷转移复合物的形成对药效的影响 八、了解金属鳌合物的形成对药效的影响） 【教学内容】 一、药物化学结构的改造 （一）生物电子等排原理 （二）前药原理 二、药物的理化性质与药效的关系 （一）溶解度和分配系数 （二）解离度 三、药物化学结构对药效的影响 （一）基本结构对药效的影响 （二）官能团对药效的影响 （三）立体结构对药效的影响 四、键合特性对药效的影响 （一）氢键形成对药效的影响 （二）电荷转移复合物 （三）金属螯合物 【学习指导】 一、药物化学结构的改造 药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。 (一)生物电子等排原理 在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在药物结构的优化研究中，把凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。 （二）前药原理 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。经结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，称为前药，给药后可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。 利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质的主要作用有 1．改善药物在体内的吸收 药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，则应制成脂溶性大的前药，使其脂水分配系数适当增大，从而可改善吸收。 2．延长药物的作用时间 药物服用后，经过吸收、分布、代谢和排泄等过程。这一过程的长短，因药物的种类而不同。有的药物在体内停留时间短，为了维持有效血药浓度，必须反复给药，使治疗不便。所以对作用时间较短的药物，可以制成较大分子盐，能达到延长疗效的目的。而且这种大分子盐对淋巴系统亲和力大，浓度较其它组织高，有利于治疗。 3．提高药物的组织选择性 药物的作用强度与血液浓度成正比，同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。如果将药物作适当的结构修饰，制成体外无活性的前药，当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下，使其转为原药而发挥药效，而在其它组织中则不被酶解。这样就可以提高药物的组织选择性，使药物在特定部位发挥作用，从而达到增加药效，降低毒性的目的。 4．提高药物的稳定性 有些药物结构中具有易氧化或易还原的基团，在贮存过程中易失效。若将这些化学活性较强的基团保护起来，可以达到增强药物化学稳定性的目的。 5．改善药物的溶解度 药物发挥药效首先必须溶解，而一些药物在水中的溶解度较小，溶解速度也很慢。若将其结构改造，制成水溶性的前药，增加溶解度和溶解速度，以更适应制剂的要求。 6．消除药物的苦味 有些药物具有很强的苦味，不便口服，用制剂的方法难以改变其味觉，若在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药，可以改变药物的味觉，药物进入体内后，释放原药而发挥药效。 二、药物的理化性质与药效的关系 （一）溶解度和分配系数 水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液，需要具有一定的水溶性，而药物通过脂质的生物膜转运，则需要具有一定的脂溶性。药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。 在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的脂溶性增高；引入羟基、羧基、脂氨基等。可使药物的脂溶性降低。 不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。 （二）解离度 临床常用的多数药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中可发生解离，而离子型和分子型同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，而产生药效。因此药物需要有合适的解离度。 药物在体内的离解度取决于药物的pKa和周围介质的pH的大小，一般来说，酸性药物随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低；碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。 三、药物化学结构对药效的影响 药物化学结构对药效的影响主要有药物基本结构、主要官能团、立体结构等因素。 （一）基本结构对药效的影响 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的