肾病专题讲座汇编二部分...doc

肾病专题讲座汇编二部分. 醛固酮介导肾脏纤维化的机制 中国医科大学附属第一医院肾内科（沈阳，110001）姚丽王力宁 肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素作用下，其固有 细胞受损，发展到后期出现大量胶原积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，肾脏功能下降，甚至完全 丧失功能。肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。已有大量的基础和临床研究表 明，肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统（ Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）在肾脏纤维化的过程 中发挥重要作用，醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素，越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。 1、醛固酮的合成及其影响因素 醛固酮的合成包括经典合成途径（肾上腺）和非经典合成途径（肾上腺外）。近年研究表明，多种 组织和脏器，如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。醛固 酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调 节：肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素，以前两者更为重要，高钾与高肾素均可促进合 成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA表达，醛固酮合成增加。另有报道表明，血管紧张素转化酶抑制 剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固 酮的分泌。 2、醛固酮的效应机制 醛固酮通过基因（genomic actions of aldosterone）和非基因（non-genomic action of aldosterone）两种方 式在体内发挥生理和病理效应。基因方式也被成为经典作用方式，是通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）介导的。未被激活的 MR，与伴侣分子如热休克蛋白 HSP90和免疫亲和蛋白 HSP56相结 合，处于无活性状态。醛固酮与 MR结合后，伴侣分子脱落，暴露核定位信号，MR迅速聚集核内，形 成醛固酮-MR复合簇，结合基因组激素应答元件，调控靶基因转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，发 挥生物效应。醛固酮通过基因方式发挥的效应持续时间长，主要影响钠通道对钠的重吸收及 Na+/K+ATP 酶的功能，刺激有丝分裂和胶原蛋白合成，参与脏器纤维化，可以被醛固酮受体拮抗剂抑制。非基因方 式是醛固酮与细胞膜受体结合发挥作用，通过第二信使的级联反应触发生理和病理效应，1，4，5-三磷 酸肌醇（IP3）、二酰甘油、蛋白激酶 C等参与该过程，细胞内钙离子浓度变化引起 cAMP应答元件连接 蛋白磷酸化增加。膜受体的结合力较胞浆受体强。非基因方式作用时间迅速，参与细胞 Na+/H+交换，多 不被醛固酮受体拮抗剂抑制。 3、醛固酮与肾脏纤维化 大量研究表明，慢性肾脏疾病动物模型和慢性肾衰竭患者普遍存在高醛固酮血症；醛固酮不仅调节 水盐代谢，而且可以促进组织胶原沉积进而纤维化。肾脏本身产生的醛固酮在局部促进组织胶原沉积， 上调致纤维化因子，影响细胞功能。现已证实，醛固酮作为一个独立的致纤维化因素，能强有力的刺激 有丝分裂和胶原合成，促进肾脏纤维化。 研究指出，醛固酮可以增加转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）的表达和 释放。而 TGF-β能诱导肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞、血管周围细胞表型转化为肌成纤维细胞，后 者通过合成细胞外基质促进组织纤维化的形成。 TGF-β还通过抑制胶原酶和基质溶解素的活性，促进金 120  属蛋白酶组织抑制剂（ tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPS）以及纤溶酶原激活抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达，进而抑制细胞外基质的降解，促进肾组织纤维化的 形成。在残余肾衰竭的动物模型中，Epstein等学者发现，外源性醛固酮通过诱导 PAI-1的表达，影响血 管的纤维蛋白溶解，刺激氧化应激，参与纤维化的发生发展，加重肾小球硬化。在单侧肾切除所致高血 压大鼠模型中，外源性醛固酮导致大鼠出现严重的高血压、蛋白尿和肾小球硬化；肾组织单核细胞趋化 因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白细胞介素 6（IL-6）和白细胞介素 1β（IL-1β） 表达增加。上述因子促使肾小球基底膜增厚，细胞外基质堆积，加剧了肾小球硬化。 MCP-1还可以趋化 和激活单核细胞至炎症部位，引起间质纤维化。血清醛固酮水平增高，还可以促进肾小管基膜增厚、小 管上皮细胞萎缩、间质炎症细胞