癌症内科治疗的历史与未来..doc

癌症内科治疗的历史与未来 2010-04-24 22:10:29??作者：佚名??来源：网络??浏览次数：40??文字大小：【大】【中】【小】 简介： 癌症内科治疗的历史与未来 The history and future of chemotherapies for canc er 在医学领域面临的众多挑战中，没有一个像癌症 治疗一样，一开始就充满各种争论，而且在发展 ... 关键字：癌症内科治疗的历史与未来 ????? ?癌症内科治疗的历史与未来 ?????? The history and future of chemotherapies for canc er ???? ?在医学领域面临的众多挑战中，没有一个像癌症 治疗一样，一开始就充满各种争论，而且在发展过程中更依赖经验，付出更艰辛的努力。虽然对肿 瘤病变机制的认识已经有几个世纪了，但是直到20世纪晚期，由于现代分子医学的出现，才对肿瘤 发生和进展的生物学行为有了较为深入的了解。20世纪50年代前，癌症治疗主要在外科领域进行 。1960年后，随着直线加速器的出现，放射治疗才逐渐成为控制肿瘤局部病变的有效工具。然而 ，如外科手术一样，放疗并不能根除出现转移的癌症。对大多数患者而言，有效的治疗需要达到每 一个器官。因此，药物、生物分子和免疫调节治疗成为目前治疗癌症的关注焦点。从60年前发现氮 芥的第一次实验开始（图2-1），目前各制药机构正致力于开发作用于癌症特异性相关靶点的药物 。来自于多个学科的研究者正在通力协作，以寻找更有效的抗癌药物。随着时光的流逝，从依据经 验开发药物开始，目前已经逐渐发展到依赖对癌症生物学的深入理解来开发抗癌药物。 ?????? 一、二战后的最初药物开发时期 (1940–1950)?现代化疗时代的开始可以直接追溯到氮芥 （nitrogen mustard）的发现，第一个可以有效治疗癌症的药物。1942年， Louis Goodman 和Alfred Gilman等被美国国防部招募，以研究在化学战中使用 过的毒物的潜在临床治疗价值。在1942年5月，Goodman和Gilman（2位耶鲁大学医学院的药理学 家）说服他们的同事Gustav Lindskog（一个胸外科专家），使用氮芥治疗非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。因为他们认为此药物可以破坏淋巴瘤，依据是第一次世 界大战中死于硫芥子气士兵的尸检发现，这些遇害者具有极度的淋巴结发育不全和骨髓抑制。因此 有理由推测，类似药物可使淋巴系统肿瘤消退。Goodman和Gilman首先在移植了淋巴瘤的小鼠上 进行实验。当发现肿瘤体积明显退缩后，他们说服Lindskog注射氮芥到晚期NHL患者的血液中。患 者纵隔和外周的淋巴肿块出现了消退，然而，仅维持了几周疾病又出现了进展。但无论如何，发现 了一个重要的治疗原则，即全身系统性给药也会诱导肿瘤消退。 ???? ?图2-1? 癌症化疗的发展初期 ?????? 上述科学家接着进一步研究了芥子气相关 化合物的分子作用机制，发现此药物可以形成一个烷化的中间体ethyleneimmonium环，与蛋白质 或氨基酸的电子供体（donating）位点相互作用。后来又发现了一个治疗原则，即肿瘤可能比正常 组织对某些毒素有更高的敏感性，虽然原因不十分清楚。通过后期的实验研究证实，通过与嘌呤碱 基特异部位发生烷化反应，有些药物与DNA通过共价键结合，导致DNA双链交联并诱导凋亡。在随 后的20年中，其他改进的烷化剂逐渐被开发出来，这些药物具有更稳定的化学性质，而且能口服。 环磷酰胺、苯丁酸氮芥和其他药物目前成为治疗淋巴瘤、白血病和少数实体瘤的化疗方案中的标准 药物之一。不幸的是，Goodman及其同事在最开始的实验中就已经注意到，肿瘤会很快对这些药 物出现抵抗。 ??????? 二、叶酸拮抗剂（antifolates） ????? ?第二类癌症治疗药物在第二次世界大战结束后很 快被发现，当Sydney Farber——哈佛医学院和波士顿儿童医院的病理学家（图2-2），研究 了叶酸对白血病患者的作用。此维生素1937年由Lucy Wills发现，缺乏会导致巨幼红细胞贫血。而急性淋巴母细胞性白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL）儿童摄入此 维生素会导致癌症细胞增殖。医学化学家Farber与Kilte等合成了叶酸类似物——氨基蝶呤以及随后 的氨甲蝶呤。在20世纪40年代后期，Farber将氨甲蝶呤用于治疗急性淋巴母细胞白血病儿童。通过 阻断叶酸必需酶的作用途径，氨甲蝶呤成为首次成功使ALL消退的药物。消退是简单的表面现象， 但原理很明显——抗叶酸可以抑制恶性细胞的增殖，因此能够重新建立正常的骨髓功