变更控制培训--2016.10月解读.ppt

1.变更申请  谁来发起变更？ 变更通常由变更发生的部门发起，例如： 生产工艺，处方，设备的变更 生产部负责 质量标准、检验方法的变更 质量部负责 原辅料供应商的变更 物料部负责 计算机系统的变更 IT负责 公用系统变更 工程部负责 1.变更申请  变更描述 变更原因 支持变更的数据/文件 受影响的文件或产品 2. 变更评估 变更应评估哪些方面？ 其他 EHS 合规 包材 质量协议 计算机系统 培训系统 文件系统…… 注册 GMP认证 质量 质量标准 检验方法 验证 溶出行为 稳定性 杂质 评估的方法 生产、质量、工程、物料、EHS、药政法规人员共同组成 系统、物料、产品、工艺、法规等知识的综合理解 使用质量风险管理系统评估变更 专家团队 基于知识 基于风险 3.开发性工作  稳定性研究 生物等效性研究 验证/确认 小规模/试生产 …… 4. 变更批准  只有完成以上全部或部分行动，才能批准变更实施。 （内部批准+外部批准） 文件修订 培训 质量研究 工作 合规工作 5.变更执行 文件的变更 ? 计算机系统的变更 ? 培训 ? …… 6. 变更后的再评估  确认变更是否达到预期的目的 一些重要工具： 年度数据回顾 长期监测数据 偏差报告 投诉 风险管理模式与变更流程对应图 风险管理工具 风险沟通 行动计划 行动计划 变更流程举例  不涉及注册的内部变更 涉及注册的变更 案例分析1 – 减少中控指标检验频次 背景介绍： 1. 某制剂产品生产近10年历史； 2. 拟减少某中控指标的检验频次: 由“每批均检”改为“每10批检”。 案例分析1 – 减少检验频次 变更评估 行动项目 变更批准 质量 质量 无影响 无 历史数据显示，该指标均符合规定，且Ppk＞1.67 合规 注册 非注册项目，无影响 无 GMP 无影响 无 案例分析2 – 批量大小的变更 背景介绍： 1. 市场需求扩大，需扩大生产批量； 2. 需新增两台混合罐。 变更评估 行动项目 变更批准 质量 验证 需要完成IQ/OQ/PQ 3Q验证 验证结果符合要求 稳定性 首批稳定性考察 稳定性考察方案 稳定性考察方案获得批准 合规 注册 完成生产设备变更备案 完成备案 完成备案 GMP 无影响 无 案例分析2 – 批量大小的变更 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 背景介绍： 1. 生产工艺、溶剂系统略有不同; 2. 粒度分布存在差异 3. 初步溶出度数据表明粒度差异影响溶出; 4. 涉及注册。 变更评估---质量影响 质量标准： 应建立新质量标准更好反映新工艺的杂质和残留溶剂概况; 应改进工艺使粒度分布达到现行标准检验方法；评估现有杂质、残留溶剂的检验方法能否适用于新工艺生产的原料药 溶出度：改进工艺后完成溶出对比试验 工艺验证：完成3批工艺验证 稳定性：进行3批同步稳定性考察和/或加速试验。 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 变更评估---合规影响 注册：该变更涉及注册。 GMP：无影响。 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 基于知识和风险的评估方法  潜在危害 风险分析 风险评估 采取的行动 完成日期 风险分析 风险评估 可能性 (P1 ) 严重 性(S1 ) 首次分值 (P1 x S1 ) 可能 性(P2 ) 严重 性(S2 ) 最终分值 (P2 x S2 ) 质量风险 质量标准（杂质、 残留溶剂、粒度分 布） 高 高 高 1.改进工艺，粒度达到标准 2. 建立新标准 3.3批检验结果对比 2016.01 低 低 低 检验方法的适用性 高 高 高 评估方法 2016.05 低 低 低 溶出度 高 高 高 溶出对比 2016.05 低 低 低 工艺验证 高 高 高 3批工艺验证 2016.05 低 低 低 稳定性 高 高 高 加速/长期 2016.08 低 低 低 合规风险 注册 高 高 高 完成注册 2017.03 低 低 低 行动项目： 改进工艺 建立新质量标准 3批检验结果对比 评估检验方法适用性 溶出度对比试验 工艺验证 稳定性考察 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 变更批准 质量标准： 粒度分布符合标准 杂质、残留溶剂已经建立新的控制标准并证明其合理性 检验方法：已经评估并验证适用于新物料的检验。 溶出度：溶出对比数据符合要求。 工艺验证：3批工艺验证数据结果符合可接受标准 稳定性：加速试验结果符合要求。 注册：产品变更已经注册并获得批准。 案例分析3