【2017年整理】β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂碳青霉烯类抗生素.doc

正确的抗感染思路3 第三节? β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂 ? 青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素应用于临床后，随着细菌产生β-内酰胺酶降解抗生素而造成耐药，使临床疗效下降。近二十年，由于β-内酰胺酶抑制剂（以下简称酶抑制剂）的开发，使氨基青霉素、广谱青霉素、头孢哌酮等不耐酶的品种免受酶的降解，不仅增强对产酶菌的抗菌作用，而且扩大了抗菌谱，使酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合剂成为开发新抗生素的又一思路。 一．常用酶抑制剂 ??? 用于临床的酶抑制剂主要有舒巴坦（sulbactam）、克拉维酸（clavulanic? acid）和他唑巴坦（tazobactam,三唑巴坦），均属不可逆竞争性抑制剂和自杀性抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素竞争酶的活性部位，发生不可逆反应，使酶失活。其抑制作用随时间延长而增强，酶抑制剂本身被破坏，但被抑制的β-内酰胺酶不能再恢复活性。 上述三种酶抑制剂在抑酶谱及其作用强度上有所差别。其中他唑巴坦对金葡菌所产的青霉素酶、革兰阴性杆菌所产的TEM、OXA、SHV、PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和部分染色体介导的β-内酰胺酶均具较强的抑制作用，对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，其抑酶作用优于克拉维酸，而舒巴坦的抑酶作用又稍次于克拉维酸。而舒巴坦的抑酶作用整体上稍次于克拉维酸。他唑巴坦诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦。他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 近十年，耐药革兰阴性杆菌中出现比例明显增高的产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株，在大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属等细菌中占较高比例。ESBL能水解青霉素、第一、二、三代头孢、氨曲南、部分第四代头孢菌素，直接影响治疗效果。临床上可参考药敏结果来判断，通常对氨曲南和任一第三代头孢菌素同时耐药的菌株可定为产ESBL菌株。β-内酰胺酶抑制剂可有效地阻止部分ESBL降解青霉素和头孢菌素，因此酶抑制剂的复合剂可作为产ESBL菌株所致感染的选用药。 各种酶抑制剂能分布至各种组织与器官，其药动学特点与配伍的β-内酰胺类相似，有利于发挥协同抗菌作用。但是，克拉维酸难以透过血脑屏障，故含克拉维酸的复合剂不宜用于中枢神经系统感染。 二．常用复合剂比较 目前在临床上应用的酶抑制剂的复合剂包括表2－3－1中的5种。所有品种对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌及产酶葡萄球菌均具良好的抗菌作用，但对需氧菌的作用有所差异。氨苄西林-舒巴坦、阿莫西林-克拉维酸的抗菌谱与抗菌作用相仿。主要对肠杆菌科细菌与肠球菌具良好作用。克拉维酸的抑酶作用稍强于舒巴坦，阿莫西林的杀菌作用较氨苄西林稍强，皮疹发生率也低于氨苄西林，但氨苄西林-舒巴坦对不动杆菌属具较好的抗菌作用。 表2－3－1? 5种酶抑制剂复合剂的抗菌谱比较 细菌 氨苄西林-舒巴坦 阿莫西林-克拉维酸 替卡西林-克拉维酸 头孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦 肠杆菌科细菌 ++ ++ ++~+++ +++ ++~+++ 铜绿假单孢菌等 - - ++~+++ +++ ++~+++ 不动杆菌 ++ - +~++ +++ +~++ 嗜麦芽食单孢菌 - - ++ +++ - 黄杆菌 - + ± ++ ++ 肠球菌 ++ ++ ++ - ++~+++ 注：-无作用? ±作用甚微? +有作用? ++良好作用? +++作用强 ? ??? 替卡西林-克拉维酸、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦对包括绿脓杆菌、不动杆菌、沙雷菌属等在内的革兰阴性菌、部分非发酵菌具有良好作用。近年来，临床广泛应用广谱抗菌药如碳青霉烯类后，非发酵菌增多明显，这类细菌中的绿脓杆菌、不动杆菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌均较耐药，但对替卡西林-克拉维酸、头孢哌酮-舒巴坦与哌拉西林-他唑巴坦大多呈敏感，故治疗非发酵菌感染时常予选用。 大部分酶抑制剂复合剂对肠球菌具抗菌活性，因此适用于有肠球菌参与的混合感染、严重感染，如腹腔感染与盆腔感染等。 三．临床适应证 鉴于β-内酰胺酶抑制剂复合剂的抗菌特点，临床上主要用于以下感染。 1．革兰阴性杆菌、产酶菌、耐药菌，包括产ESBL菌株所致的各种感染。对一般的革兰阴性杆菌感染，可根据菌种及其药敏、感染部位选用氨基青霉素、广谱青霉素、各代头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺药等抗菌药。而对耐药菌、产酶菌株所致的严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染，则常将β-内酰胺酶抑制剂复合剂列为选用药。近年特别选用于以下二组感染：（1）产ESBL菌株感染：对许多常用抗菌药呈耐药，严重感染首选碳青霉烯类，其余的病例常选用酶抑制剂复合剂，其疗效确切。（2）非发酵菌感染：虽然氟喹诺酮类、SMZ-TMP等可供选用，但酶抑制剂复合剂更为安全。 2．需氧菌、厌氧菌或革兰阴性、阳性菌的混合感染。酶抑制剂复合剂的抗菌谱可复盖多种致病菌组合的混合感染。值得注