细胞周期与肿瘤-范松教材分析.ppt

细胞周期与肿瘤 昭通市第一人民医院 普三科 范松 细胞周期与肿瘤 一.细胞周期概述 二.细胞周期调控 三.肿瘤与细胞周期机制的破坏 细胞是生命活动的基本单位。 细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一，是个体生长发育的基础和更是生物体世代延续的保证。 细胞周期是细胞一次分裂结 束开始，到下一次分裂结束 为止的全部过程。 肿瘤都有一个根本共同特殊：细胞失控性生长。 肿瘤发生、发展都汇聚到一个共同环节：细胞周期（cell cycle)机制的破坏。 细胞周期调控机制（cell cycle control):在相关基因的控制下，依据一定的规则和节奏运行着，调控细胞的生长、分裂和死亡。 肿瘤是一类细胞周期疾病 所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会聚集到细胞周期机制上来，许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控，或者本身就是细胞周期调控机制的主要成分，它们突变的结果，导致细胞周期的失控，包括细胞周期启动、运行和终止的异常，使细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。 DNA 合成和细胞分裂是细胞周期两个主要事件 CDKs激活 1.cyclins的起伏、 2.CAK的磷酸化、 3.Weel/CDC25磷酸化和去磷酸化、 4.CKIs调控 CDKs是细胞周期调控的核心，主导周期的启动、进行和结束。 cyclins对CDKs有正性调节作用，CKIs则起负性调节作用。 细胞周期机制的两大功能 细胞周期得以运行的核心机制是在一系列cyclin时相性起伏的调控下，相应的CDKs依次激活，驱动细胞通过G1、S、G2期，到达M期，细胞一分为二，实现忠于亲代的细胞复制。 决定是否启动和能否忠实运行，达到忠实复制，是细胞周期调控的两大生物学功能。 一、细胞周期的启动机制 细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要的调控点在G1期，它决定细胞是否通过G1期，进入S期。 人类细胞是否能够通过R点进入细胞周期，主要受生长因子调控。 只要有相应的生长因子，细胞就能通过了R点, 依次完成G1、S、G2、M期。 如果G1期缺乏生长因子，细胞周期运行将停止在R点，细胞进入G0期。 二、细胞周期运行机制 细胞周期通过细胞内固有的监控机制 - 检测点（check point）以保证细胞复制的忠实性。 检测点分类 1.DNA损伤检测点 2.时相次序检测点 检测点功能 探测→制动→修复→决定（死亡或分化） （一） DNA损伤检测点 p53 pathway (主要为G1期检测点) Cdc25 pathway (主要为G2期检测点) DNA损伤 DNA损伤信号 （二）时相次序检测点 时相次序检测点主要起保护DNA复制和染色体分配的轮流完成的作用。 包括两个调控过程 1.S期启动的调控 DNA复制 2.有丝分裂后期调控 肿瘤与细胞周期机制的破坏 肿瘤是一类细胞周期调控机制破坏的疾病, 对细胞周期调控机制和肿瘤细胞周期调控机制改变的重大发现, 对认识肿瘤发生和演进、临床诊断与治疗有十分重要的意义。 细胞周期的监控机制 - 检测点(check point)是细胞基因组完整性的重要保证。 在细胞周期的DNA复制和染色体分离过程中受到检测点的精密控制，这些监控机制的破坏，将导致遗传的不稳定性。 一．细胞周期监控机制的破坏 细胞周期中检测DNA损伤的检测点至少有两处： G1-S过渡期，为控制进入S期的检测点，防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制。 G2-M过渡期，为控制进入M期的检测点，防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂。 检测点的主要机制有p53依赖性机制和p53非依赖性机制。 每一完整检测点的四部分中的任何一部分出了问题，都将造成细胞遗传的不稳定性，如 不能发现DNA损伤(ATM基因突变) 细胞周期不能阻滞 (p53突变) DNA修复错误 (MLH1突变) 决定错误(如Bcl-2突变) DNA监控机制的破坏将导致 染色体重排 基因缺失 扩增 易位 纺锤体监控机制的破坏导致 有丝分裂过程中染色体不能分开 子代细胞中染色体丢失或增加（异倍体） 二．细胞周期驱动机制的破坏 细胞周期检测点功能的减弱，导致突变基因的累积和正常细胞的进化，只有当这些累积的突变基因破坏了细胞周期驱动机制，细胞才能进入失控性生长。 人们把细胞周期驱动机制比作一辆汽车或引擎，驱使其运行的因素好比“油门”；制动器运行的机制犹如“刹车”。持续地踏住“油门” 或“刹车”失灵，终将失控。这正是致变因素导致基因突变，检测点基因突变，突变基因累积，驱动机制失控的必然结果。 谢 谢 细胞周期与不同的检测点 p53蛋白表达，积累 p21CIP1 抑制cyclinE-CDK2 细