纳米转运siRNA在肿瘤治疗中的进展教材分析.docVIP

纳米转运siRNA在肿瘤治疗中的进展教材分析.doc

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纳米材料转运siRNA在肿瘤治疗中的研究进展 摘要 RNA干扰及其作用机制被发现以来,外源性的小干扰RNA(siRNA)已广泛地用于从基础研究到临床实践的领域。如何有效地、特异地将siRNA靶细胞始终是使用者关注的重点并已逐步成为siRNA应用于临床治疗的瓶颈问题之一。基于病毒载体的RNA具有靶向性显示出高转染效率但病毒可能引起突变免疫原性等问题。纳米材料是典型的非病毒载体,尺寸、易修饰且能有效携带siRNA进入细胞并诱导RNA。近年来,人们利用siRNA研究癌基因的功能,在癌症治疗方面取得了重大进展。1998年等人发现在秀丽隐杆线虫中进行反义RNA抑制实验时,作为对照加入的双链RNA相比正义或反义RNA显示出更强地特异性阻断相应基因表达的效果,并且将这种现象命名为RNA干扰[1]。2001年,等将人工合成的21个核苷酸的双链RNA导入到哺乳细胞中,同样发现了这种序列特异性地阻断基因表达的RNA干扰现象[2]。自从RNAi发现以来,制药公司对siRNA药物的研发热情空前高涨,siRNA 药物在基因疾病、艾滋病、肿瘤等人类目前束手无策的疾病上显现出极大的应 用潜力。 长的双链RNA被Dicer酶剪切成2123个核苷酸组成的双链RNA或者直接导入人工合成的siRNA后,与细胞质中的若干个蛋白组成的沉默复合体(RNA.induced silencing complex,RISC) 结合,并且RISC中的Argonaute 2蛋白将siRNA解旋成单链,其正义链被剪切下来并在细胞质中被降解掉此时,只结合反义链的RISC被活化,活化型RISC 复合体受反义链引导,序列特异性地结合在靶mRNA上并切断靶mRNA,引发 靶mRNA的特异性分解,这个活化RISC复合体继续序列特异性地结合在其它 的mRNA上并切断mRNA,从而导致基因沉默现象。能够简单高效地沉默靶基因的表达,因此成为研究基因功能的重要siRNA作为药物选择性会更好,能够特异性下调致病基因的表达,并不影响细胞中正常基因表达;而且,通过合理的siRNA设计,理论上能够沉默体内的任何基因,这与传统的小分子药物相比更具有治疗潜力。 2002年,Sharp等研究者在细胞实验中证明siRNA能够有效抑制艾滋病感染[3]。2003年,宋尔卫等研究者在动物模型上证明通过siRNA下调细胞凋亡受体Fas基因的表达能够避免致命性的肝损伤,提高了小鼠的存活率,首次在动物疾病模型中展示了siRNA疗法的巨大潜力[4]。其后,siRNA疗法被广泛地 应用于多种动物模型,研究其对各种疾病的治疗价值。 2004年,Acuity Pharmaceuticals公司推出首例针对老年性黄斑病变的siRNA药物Cand5的临床实验。Alnylam公司经鼻腔给药的siRNA药物ALNRSV01能够有效对抗小鼠呼吸道合胞病毒,ALN-RSV01是首个进入临床试验的抗病毒siRNA药物。其I期临床试验显示了较好的安全性和耐受性。该siRNA药物于2008年进入II期临床试验[5]。2008年5月,Calando Pharmaceuticals公司申请的治疗实体肿瘤的siRNA药物CALAA01被美国FDA批准启动I期临床试验,这是siRNA干扰药物治疗癌症的首例临床试验。 随着siRNA稳定性的提高和体内siRNA给药手段的建立,大量的研究者发现利用纳米载体输送siRNA沉默高表达的原癌基因能够有效抑制肿瘤的生长。 [6]。近年来,基于脂质的纳米转运系统与其他材料结合,显示出了更大的优势。核酸与脂质组成的核酸脂纳米颗粒(SNALPs)十分稳定,且具有较好的基因转运能力。Judge等通过SNALPs包裹siRNA靶向细胞循环蛋白PLK1和KSP,在肝脏和皮下肿瘤模型中实现了抗肿瘤效果[7]。2010年12月,加拿大Tekmira药物公司启动了SNALPs包裹siRNA靶向PLK1蛋白药物的临床I期研究。 聚合物纳米颗粒是生物可降解的胶状固体,在药物和基因转运研究中得到了广泛的应用。聚合物纳米颗粒包括环糊精、壳聚糖等合成聚合物纳米颗粒及PEI、PLGA和树枝状大分子等天然聚合物纳米颗粒。 环糊精细菌降解纤维素过程中形成的天然聚合物,可以与小分子等形成水溶性较好的复合物。Lieskoven等开发了转运siRNA的环糊精聚合阳离子系统,该系统由环糊精聚合物、PEG及人类转铁蛋白组成,通过转铁蛋白靶向癌细胞表面过表达的转铁蛋白受体来靶向癌细胞[8]。该靶向转运系统被称为CALL-01,由美国Calando药物公司启动其临床I期研究,是第一个siRNA临床I期药物。CALLA-01中的siRNA通过抑制和核糖核苷酸还原酶M2亚基的表达来抑制肿瘤。 壳聚糖是一种天然的多糖,已经被广泛用于转运质粒DNA和siRNA。壳聚糖的优

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