翁建平-MODY识别与诊疗教材分析.ppt

单基因糖尿病全国登记项目 网络数据库 网络平台地址：/ 为单基因糖尿病（包括MODY）提供全国性数据资料，包括其构成比各型的患病率、致病基因情况 实现患者的个体化诊疗与遗传咨询 建立临床标本资源库 开展相关科学研究 预期目标 项目手册、知情同意书 项目进展 共30中心共提供提供35个病例 20个审核，正在进行家系成员的收集 联系方式 项目执行组：monogenicdiabetes@163.com 梁华：letitia.yw@163.com 李卓：lixingzhuo@ * * * * * * * * * 其他表现：子宫畸形[4]，胆等道畸形[5]、胰腺发育不良[6]、多发性甲状腺囊肿[7]、肾癌[8]、高尿酸血症[16] * * * GCK生理作用 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛β细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成 Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440. Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370. GCK基因突变种类 Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526. MODY2的病理生理机制 酶动力学失活[1] 与葡萄糖亲和力降低 与ATP亲和力降低 催化活性明显下降 葡萄糖拐点水平升高 蛋白表达下降[2] 蛋白热稳定性下降[2,3] 1. Davis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722. 3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63. * * MODY2临床表型与治疗 起病：非常隐匿 临床特点 空腹血糖值升高是MODY2的固有特征 无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症：很少发生 GCK突变与妊娠： 治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗 Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483 致病基因：肝细胞核因子1α（HNF-1 α ） 染色体位置：12q24.2 外显子：10个 基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛 MODY3 HNF-1 α基因靶基因和生理作用 肝脏：调节脂蛋白生物合成[1] 胰岛β细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因[2] 肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）[3] 胚胎发育[4] 1. Mol Cell Biol. 1992, 12(3):1134-48. 2. Engl J Med, 2001, 345:971-980 3. EMBO Rep,2000,1: 359-365 4. EMBO J, 1993,12:4229-4242 HNF-1 α基因突变种类 Endocr J. 2003 ;50(5):491-9. 蛋白稳定性下降[1] DNA识别和结合缺陷[2] 转录活性降低[3] 影响HNF-1α自身二聚体和异二聚体形成[2] 丢失HNF-4α结合位点[4] MODY3的病理生理机制 Diabetes , 2004,53: 500-504 Diabetes , 1997,46: 1504-1508 Hum Mutat, 2000,15:173-180 Diabetes,1997,46:1648-1651 MODY3临床表型和治疗 起病年龄：平均23岁 胰岛素分泌与β细胞功能： 与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重[1] β细胞功能随着年龄的增长进行性减损 肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标[2] 糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变 治疗： 对磺脲类药物具有超敏感性[3-4] 低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物[5] Diabetes,1998,47:1459-1463 Diabet Med,1998,15:816-820 Diabetologia,1998,41:607-608 Diabetes Care,1999,22:867-868 Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,484 MODY3与1型糖尿病的鉴别 鉴别要点 常染色体显性遗传家族史 缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志 使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好 即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒 日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10% 致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1） 染色体位置：13q12.1 外显子：2个 基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠 成