肿瘤学第六章要点.ppt

第六章??????? 细胞周期与肿瘤 目前从多方面对肿瘤进行了深入研究（流行病学、病因学、遗传），肿瘤是多因素，多步骤，多阶段的。但是肿瘤的恶性增生从生物学角度看，主要表现在两个方面：一是肿瘤细胞的不灭性，即细胞凋亡障碍；二是细胞增殖失控，程序发生紊乱，只是增殖超常加快。这两方面均已成为肿瘤发生发展研究的热点。 生命是如何生长，生存，繁衍和死亡？在每一个生命个体中都存在一个精密的程序，或生物钟。生物钟决定着细胞是否、何时生长、分裂、或死亡。这就是细胞周期调控机制，它在相关基因的控制下，依据一定的规则和节奏运行着，调控细胞的生长、分裂和死亡。在胚胎细胞，细胞周期保持快速运行，在一些成年细胞中其运行慢得多，而在神经元细胞细胞周期几乎完全不运行。在生长过程中的细胞，如果细胞周期不能运行，结果是死亡。而在成熟细胞，细胞周期不正确的运行，结果则是肿瘤的发生。 第一节?????? 历史回顾 一、生命复制之谜的揭开 二、肿瘤发生、发展与生命复制研究的会合 三、肿瘤与细胞周期研究的重大突破 细胞各时相的动态变化 １、G1期 RNA在此期大量合成，导致蛋白质量明显增加。S期所需的DNA复制相关的酶系，如DNA聚合酶，G1期向S期转变相关的蛋白质如触发蛋白、钙调蛋白、细胞周期蛋白等均在此期合成。 触发蛋白是一种不稳定蛋白，它对细胞从G1期进入S期是必须的。只有当其含量积累到临界值，细胞周期才能朝DNA合成方向进行。 钙调蛋白是真核细胞内重要的钙受体，它调节细胞内钙的水平，钙调蛋白的含量，在G1晚期可达峰值，用抗钙调蛋白药物处理细胞，可延缓其从G1期到S期的进程。G1期蛋白质量的增加，可能与蛋白质合成增强有关，而另一原因则可能使其降解的减弱。 蛋白质的磷酸化作用在G1期开始增加，，这将有利于G1晚期染色体结构成分的重排。非组蛋白、一些蛋白激酶在G1期也可发生磷酸化，已知大多数蛋白激酶磷酸化发生于其丝氨酸或苏氨酸、酪氨酸部位。 ２、S期 S期是细胞进行大量DNA复制的阶段，组蛋白及非组蛋白也在此期大量合成，最后完成染色体的复制 （１）、DNA复制需要多种酶的参与 包括DNA聚合酶、DNA连接酶、胸腺嘧啶核苷酸激酶、核苷酸还原酶等。随着细胞由G1期进入S期，这些酶的含量或活性可显著增高 （２）、DNA复制具有严格的时间顺序 通常，GC含量较高的DNA序列在早S期复制，晚S期复制的主要为ＡＴ含量高的DNA序列；就染色体而言，常染色质的复制较异染色质要早，典型的例子如人女性的细胞中，当其它染色体都被复制完以后，才开始进行纯化的X染色体复制。 （３）、S期是细胞合成的主要时相 此时细胞质中可出现大量的组蛋白mRNA，新合成的组蛋白从胞质进入胞核，与复制后的DNA迅速结合，但绕成核小体，进而形成具有两条单体的染色体。除了蛋白质合成以外，在S期细胞中不断进行着组蛋白的持续磷酸化。 （４）、中心粒的复制也在S期完成 原本垂直的一对中心粒发生分离，各自在其垂直方向形成一个子中心粒，由此形成的两对中心粒在以后的细胞周期进程中，将发挥微管组织中心的作用，纺锤体微管，星体微管的形成均与此相关。 ３、G2期 为细胞分裂准备期，细胞中合成一些与M期结构功能相关的蛋白质，与核膜破裂，染色体凝集相关的成熟促进因子在此期合成。 微管蛋白G２期合成达高峰，为M期纺锤体微管的形成提供了丰富的来源。 已经复制的中心粒在G2期逐渐长大，并开始向细胞两极分离。 ４、M期 为细胞有丝分裂期。在此期细胞中，染色体凝集后发生姊妹染色单体的分离，核膜核仁破裂后再重建，胞质中有纺锤体收缩环出现，随着两个子核的形成，胞质也一分为二，由此完成细胞分裂。 第二节??细胞周期机制的核心－CDK调控机制 一、CDK调控中心 细胞周期机制的核心，是一组蛋白激酶，它们各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。这些蛋白激酶的细胞周期特异性或时相性激活，依赖于一类细胞周期特异性或时相性表达、累及与分解的蛋白质，后来被人们称为细胞周期素，而前者被称为细胞周期依赖性蛋白激酶。这一核心调控机制来源于科学家对酵母、非洲爪蟾卵、果蝇和人类细胞的研究，由于其亿万年进化后仍被高度保守下来。 Wee1/CDC25:Wee1基因：真核生物的基因，编码酪氨酸蛋白激酶，通过对P34CDC进行磷酸化而抑制细胞分裂周期。 CDC２５ gene