胆汁郁积研究新进展要点.ppt

胆汁郁积研究进展 黄疸的分类 黄疸类型 溶血性 肝细胞性 梗阻性 胆汁郁积性 什么是胆汁郁积? 胆汁的生成障碍，以及流动停滞。 临床以搔痒、黄疸为主。 血清碱性磷酸酶增高，γ-谷氨酰转肽酶常升高但也可不升高，血清总胆酸增高，ALT，AST可高可不高。 血清胆固醇也会升高。 原因可能是肝外的，或是肝内的。 FIC1 突变 肝内胆汁郁积的细胞机制 膜流动性下降，转运蛋白障碍 细胞内运送胆盐的囊泡及微管损伤 微胆管周围的微丝损伤 肝细胞间的紧密连接损伤 肝内胆汁郁积的细胞机制 胆汁淤积后的继发反应 1 限制胆酸的摄取 2 减少胆酸的合成 3 加快胆酸的解毒 4 上调胆酸盐的另外排泄途径（肝、肾、 小肠） UDCA PXR的强配体FXR的弱激动剂 BSEP,MDR3,MRP4的表达增强剂 Mrp3及Mrp4的表达 增强胆酸的疏水性 抗凋亡，抗炎症 Rifampicin MRP3及MRP4上调 对严重瘙痒有疗效 胆酸与葡萄糖醛酸结合自尿排出 瘙痒有效可能是经CYP3A4使石胆酸及去氧胆酸葡萄糖醛酸化及硫酸化 Phenobarbital 经由PXR及CAR介导作用与多位点促进胆酸分泌而止痒。 中医中药 * 首都医科大学附属北京友谊医院 王宝恩 胆汁郁积的发生机制 肝细胞 胆小管 肝细胞 微胆管 胆小管 药物 激素 毒物 细胞因子 PSC 胆结石 肿瘤 囊性纤维化 PBC 胆管 胆管 BA- Na+ BA- Na+ BA- OA- GSH PL OC+ Cl- HCO3- Cl- NTCP OATP IBAT CFTR AE2 MDR1 MDR3 BSEP (SPGP) MRP2 (cMOAT) GSH HCO3- BA- ,OA- OC+ 肝胆转运子系统 ? PE, PS FIC1 Trauner Boyer, Curr Opin Gastro 1999 胆汁郁积性疾病 1. 原发性胆汁性肝硬化胆汁郁积的临床表现与生化＋AMA（M2） 2. 原发性硬化性胆管炎 胆汁郁积的临床表现与生化＋影像学 3. 内毒素诱发的胆汁郁积内毒素 ?炎性细胞因子?NTCP下调，BSEP下调 4.药物性胆汁郁积 雌激素，雄激素类 氯丙嗪，Statins, Amoxicillin/clavulanate, Ticlopidine, TPN, 某些中草药 …… 6. 病毒性感染CMV，HCV，HAV，HBV 胆汁郁积性疾病 7. 先天性遗传性疾病Dubin-Johnson综合征－MRP2变异 进行性家族性肝内胆汁郁积（PFIC） PFIC1－ Byler病 （FIC1基因变异） PFIC2－ Byler 综合征（BSEP基因变异） PFIC3－MDR3缺乏 良性复发性肝内胆汁郁积（BRIC） PFIC1变异囊性纤维化 Cl-通道异常 Courtisy to J.Boyer,2004 Courtisy to J.Boyer,2004 Bsep Mrp2 AE2 BA- Bili HCO3 Basolateral Canalicular 1a 1b 2 3a 3b 4 Ntcp Bsep 胆酸胆红素 Oatp1Lst-1 Mrp2 Actin Microtubules Na+ K+ . 转运蛋白下调/受抑 2. 膜流动性改变 4. 细胞间联合受损 3.细胞骨架受损 ATP ADP Bsep Hepatocyte - Bile Duct BS- Na+ Isbt BS- A- Cholangiocyte Kidney Proximal tubule Urine BS-- Na+ Ntcp Mrp3 BS- Mrp3 t-Asbt BS- Isbt Mrp2 BS- Na+ Hepatic Artery Ileum Isbt BS- Na+ 肝、胆管、小肠、肾小管均有转运蛋白的调变 Boyer JL.2005　 基因转录 PXR FXR 胆盐 (Bsep, I-Babp, Shp) J.Boyer Garstroent,2005,735-740 病毒 药物 Phase 0 胆酸摄取 BA FXR SHP A A RAR HNF-1 NTCP 胆酸摄取 X B CAR BA X PXR OATP1B1 胆色素摄取 Phase 1