有机催化简介[精选].doc

有机催化 一、有机催化导言 有机化学的核心是对碳碳键的研究，碳碳键的构建也自然是有机化学家们研究的重点。，关于碳碳键构建增长的反应有Aldol反应，Aldol反应是19世纪法国化学家武慈（Wurtz 1817-1884）于1872年首次发现并报道。 在随后的一百多年里，Aldol反应作为一个能有效构建碳碳键增长的反应被化学家们多次使用。有机化学家们一直致力于寻找不对称的Aldol缩合，其中最具代表性的是上世纪哈佛大学的大卫·埃文斯（David Evans 1941-）教授的“辅基控制法”。 因为在此之前人们发现Aldol不对称缩合可以在生物体内自动完成，其原因是在醛缩酶的催化作用下使Aldol缩合反应顺利进行。大部分酶是由两部分构成即蛋白质主体和辅助因子，辅助因子来源有两种：有机小分子和金属离子。而辅助因子又分为两种即辅酶和辅基，以有机小分子的形式与蛋白质主体通过非价键结合的称为辅酶，而以金属离子的形式通过共价键结合的称为辅基。 有金属参与构建的醛缩酶称为II类醛缩酶，而没有金属参与构建的醛缩酶称为I类醛缩酶。有机化学家们要做的就是通过寻找有机分子代替生物体内的醛缩酶进行仿生模拟反应，上文所提到的大卫·埃文斯教授的“辅基控制法”就是通过人工模拟来代替II类醛缩酶催化Aldol缩合反应，但这个模拟反应是有金属离子参与的过程。 但是筛选I类醛缩酶催化Aldol缩合反应一直没有得到发展，虽然在1963年吉尔伯特·斯托克（Gilbert Stork 1921-）于美国化学会志（JACS）上发表the C-Alkylation of the Magnesium Salts of N-Substituted Imines文章，这篇文章研究的也是脯氨酸催化Aldol缩合反应，但研究重点是在分子内的Aldol缩合。 但此项工作一直没有引起重视，部分原因在于吉尔伯特·斯托克没有将这部分工作形成系统化研究，而且有机催化的概念还没有得到发展。 在20世纪70年代由Hajos）和Parrish）发现由脯氨酸催化的不对称Aldol反应。此反应以其在罗氏（Hajos、Parrish）和先灵公司（Eder、Sauer、Wiechert）的早期研究者的名字而命名，这个反应称为（Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert）反应。这是有机催化的早期例子，也是第一个实现的非金属催化的羟醛反应。 二、有机催化复兴 2000年，本杰明·李斯特（Benjamin List 1968-）等人尝试用简单的仲胺来模拟以烯胺活化机理催化羟醛反应的天然Ⅰ型醛缩酶，选用(S)-脯氨酸来做丙酮和对硝基苯甲醛的分子间直接Aldol反应，实现了68％产率、76％ee。一般认为这标志着有机催化复兴的开始。 接着作者对催化剂进行了筛选，发现最便宜的脯氨酸几乎是最好的催化剂，不得感叹大自然的鬼斧神工，最简单就是最好的。作者只做了6个底物。 最后作者提出了机理，这一机理被普遍接受，并广泛采用。值得注意的一点是，羧酸的氢与醛形成的氢键是不对称诱导的关键，这也为日后催化剂的改进指明了方向。后来者对催化剂的改进很多都是合成脯氨酸衍生物，增强这根氢键，提高ee值的。 文章的结论部分，作者给出了脯氨酸作为催化剂的7大优点，除了最后一条，这几乎也是有机催化比金属催化优越的地方。 本文的重点是非活化的醛酮分子间的直接Aldol反应。交叉缩合必须得避免自身缩合，前人大都是用一个活化的醛酮（比如烯醇盐或其硅醚）与另一个醛酮反应。而作者选用一个无α-氢的醛（acceptor）与另一个酮（donor）反应，醛的自身缩合可以避免（无α-氢），而酮做溶剂，即使有自身缩合，也不会影响收率。从而巧妙地避免了自身缩合。 在李斯特发表他的第一篇有机催化文章大概一个月之后，大卫·麦克米兰（David MacMillan 1968-）也发表了他的第一篇有机催化的文章。这篇文章的意义重大，第一，作者正式提出有机催化（organocatalysis）这一概念。有机催化开始进入快速的黄金发展期，一直到今天。 李斯特从醛缩酶得到启发，企图利用有机小分子来模拟酶，可以说他的idea来自大自然。那麦克米兰呢？大家知道，路易斯酸（Lewis acid）可以与碳基的氧原子配位，从而降低不饱和醛LUMO轨道的能量，达到催化的目的。麦克米兰设想如果二级胺与不饱和醛发生反应，形成亚胺，降低其LUMO轨道的能量，这一活性中间体，迅速与二烯体发生D-A反应，然后亚胺水解成醛，释放二级胺，完成催化循环。 有了这一天才的想法，作者合成了多种手性的二级胺，对催化剂进行了筛选，发现咪唑啉酮 （imidazolinone）是最好的催化剂，现在叫做麦克米兰催化剂（第一代，他后来合成了更有效的咪唑啉酮催化剂，二代，三代等。 最后作