肝纤维化形成机理及治疗__培训课件.ppt

根据新的肝纤维化发生机理对治疗新选择（Comparative Hepatology 2007;6:7） 病理生化基础 治疗方法 TGFβ 纤维化产生主要细胞因子，上调肝纤维化诱导上皮-间质细胞转化（EMT） 抑制TGFβ1阻滞细胞间信号传导 BMP-7 TGFβ拮抗剂、抗肝细胞凋亡，抗炎症、抗EMT BMP-7或其段片拮抗TGFβ1抗纤维化作用，刺激肝脏再生 TGFβ/BMP比例 决定EMT和TGFβ促纤维化作用 通过使用重组BMP-7调节比例 CFGF 下调血流TGF β调节蛋白升高TGF β和减少BMP-7作用，影响TGF-/BMP-7比例为功能 用siRNAs的抗CTGF单抗阻断，抑制CTGF表达有强大的抗纤维化作用 纤维细胞 从骨髓衍生的成纤维细胞的子代者细胞，增加成纤维细胞数 以骨髓来源和整合到肝脏的纤维细胞释放激素调节？ G-CSF 骨髓衍生的细胞在循环中聚集和刺激在纤维肝中返回 G-CSF靶向生血干细胞或促进实验损伤肝脏的愈合和促生成率 BMP-7=bone morphogenetic proteiv-7 即osteogenic proteiv-1(OP-1) 同时应寻找更为可信非创伤性肝纤维化指标，近正在研究基因组、蛋白组和糖组学，例如血清蛋白多糖（protein N-glycan）对肝纤维化的诊断与疗效考核作用。至于考核疗效的“金标准”，对肝检标本大小也有明确要求，长度≥2.5cm为佳，总之目下特别需要找寻评价疗效好的方法。抗肝纤维化治疗的终点必须明确，最好应用非创伤性指标，替代终点指标包括病毒载量、转氨酶、肝纤维化指标和影像等[1]。 国外更多的关心肝移植后的肝纤维化，国外认为在移植后的5年内有25%－33%的患者发生肝纤维化，以致再进行移植，国人以乙型肝炎后肝硬化移植者较多，治疗更难。近有总结肝纤维化研究进展[1]，指出今后研究的10大方面，其中提及血吸虫病是否与肝脏实质细胞损害有关？从实际需要出发，提出诊断多项指标（方法）联合、治疗方法（抗病毒治疗与抗肝纤维化治疗的）联合，考核疗效创伤性与非创伤指标的联合应用，从而可推动肝纤维化研究进展。 值得重视的近有报道影响HBV携带者预后的因素包括年龄、性别、肝组织炎症分级、肝纤维化分期、病毒水平、ALT、脾脏长度和厚度，多因素cox回归分析，结果显示年龄、肝纤维化分期是进展的代偿和失代偿期肝硬化的独立预后因素[16]，此肯定肝的治疗在慢性肝病的重要性。 近年来特别强调抗病毒的重要性。（1）随访研究：1991-1992年台湾报道对肝患者3582例慢乙肝患者及40035人群，进行11年随访研究，血清样本进行HBVDNA检测，用超声诊断肝硬化，365人发生肝硬化。在HBV感染者，肝硬化发生率和血清HBVDNA水平密切相关，但不依赖ALT、HbeAg情况（Gastroenterol 2006;130(3):678-686）。次年随访发现HCC的发生率HBV-DNA+是-者的3倍，HBV-DNA水平是HCC，一个独立预测因子，血清ALT反复升高也是一个重要预测因素。2008年Kumar等报道1387年HBeAg无症状者，随访≥1年，经肝活检证实：肝纤维程度与HBV-DNA≥105和105、HBeAg阳性和阴、ALT异常和正常，年龄30岁和≥50岁相关（Gastroenterol 2008；134（5）：1376-1884）。 (2)实验研究：抗病毒治疗后，HBV-DNA水平下降，HbeAg转换，PD-1表达↓有助HBV-DNA的清除；另慢乙肝患者HBV-DNA的半衰期与患者血清HBV-DNA密切相关，抗病治疗后HBV-DNA水平下降也有助HBV-DNA的清除（Hepatology 2008；48（3）：759-769；48（4）：1079-1086）。正常人的HSC能吞噬含HBV-DNA的淋巴细胞（外周与肝内）而活化，认为是肝纤维化发生的新途径（Hepatology 2008；48（3）：963-977）。 表达HbxAg的肝细胞或HBxAg2.2.15细胞株旁分泌TGFβ，活化HSC，活化后的HSC能大量表达有Ⅰ型胶原的CTGF、α-SMA、MMP-2和TGFβ，抗TGFβ抗体能中止其作用（Hepatology 2005；42（4,Sppl）：605A；2008;47(66):1872-1873）。 （1）凡适应抗病毒的乙、丙肝患者，首先应进行抗病毒治疗。现认为慢性HBV感染能被控制，但不能治愈，在急性乙肝康复后，若干年多数患者血清、肝内仍然测到HBV-DNA和ccc DNA，即使出现抗HBs+也可测到HBV DNA[9]。2006年美国《慢性乙型肝炎治疗规范》已将拉米扶定不列入第一线[10]。 并认为ALT30u/L应治疗。