瑞格列奈生产工艺[精选].doc

目录 8-1概述: 8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量 8-3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-4 详细的化学反应式及反应条件 8-5 制备工艺流程图 8-6 详细的制备工艺 8-7 三批实验数据 8-8 原料药中可能夹杂的杂质 8-9 “三废”的处理方案 8-10 化学原料来源与规格一览表 8-11 参考文献 8-1 概述 瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市, 为抗糖尿病药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病; 2000年在中国上市,商品名为诺和龙。 8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量 中文名：瑞格列奈 英文名：Repaglinide 中文化学名： S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸 英文化学名： (S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid 化学结构式： 分子式：C27H36N2O4 分子量：452.59 8-3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-3-1路线A [1] [2] 以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经DCC缩合, 水解得瑞格列奈。 工艺分析: 本条路线使用DCC所产生的DCU很难除去;并且所得产品须柱层析纯化, 不适合产业化生产需要。 8-3-2 路线B [1] [2] 以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 柱纯化, 氢化,水解得瑞格列奈。 工艺分析: 本条路线步骤较多,且起始原料: 3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺需自行制备 缩合反应在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中进行。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力。 中间体需使用柱层析方法进行精制，不适合产业化生产需要。 路线C [1] [2] 以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经N,N,-羰基二咪唑工艺分析: 该方法所得产物较难纯化，需柱层析方法精制，且所用试剂、溶剂均较昂贵，不适合产业化生产需要。 路线D [1] [2] 以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 水解得瑞格列奈。 工艺分析: 本条路线在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中缩合。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力; 且需使用柱层析方法进行纯化，不适合产业化生产需要。 路线E [1] [2] 2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五氯化磷作用形成酰氯,与(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺缩合形成酰胺键; 然后水解得瑞格列奈。工艺分析: 该方法所用原料简单易得，反应较易操作，后处理不需柱层析，但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力。 工艺路线确定及改进: 综上，路线E较其它工艺而言, 是一条较适宜的合成方法, 但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力; 针对此情况, 我们经实验摸索，发现以特戊酰氯做为羧酸活化剂，可以较好地合成酰胺中间体，原料价廉易得，操作简单，适于产业化需求。 因此, 我们以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸及(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺为起始原料，在特戊酰氯存在下对接成酰胺，再经水解、精制后，得到瑞格列奈。 确定的合成路线如下： 工艺分析：该方法原料易得、操作简单; 经放大工艺考察，证明工艺稳定、质量稳定。因此适合经济、低污染地制备瑞格列奈。 8-4 详细的化学反应式及反应条件 8-4-1. 制备S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2) 8-4-2制备S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸 (瑞格列奈, TRN) 8-5制备工艺流程图 8-6 详细的制备工艺 8-6-1 制备S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基