细胞衰老和死亡-朱建华2016[精选].ppt

⑤突触丢失：AD病人新皮质和海马的分子层有突触丢失，其中额叶和顶叶突触丢失达40%。突触丢失是AD最重要的病理改变之一，其与认知机能障碍的相关性超过老年斑和神经纤维缠结。 ⑥AMY斑（淀粉样蛋白斑）：在大小和形态上都类似Aβ斑，但最重要的差别是它没有核，中心可见不规则的不着色区，也不能被显示Aβ斑的Thios所染色。有AMY斑脑区不一定有些Aβ斑，但没有Aβ斑脑区一定没有AMY斑。出现于大脑皮质、尾状核和下丘脑。 ⑦颗粒空泡变性：HE染色显示神经元胞浆中一种膜包被的包涵体，中心有一个点样核；电镜下为有膜包被，基质低电子密度，核是高电子密度。只累及海马和下托的锥体细胞。 ⑧Hirano小体：HE染色中为嗜伊红的棒样结构，最常出现在海马角的腔隙层中；电镜下位于神经元的胞体或突起中，以轴突多见，由细丝和板层样物质组成；生化分析证实大多为肌动蛋白 。正常老人也有，但AD病人显著增多。 Clarence J. Gibbs, Jr. and Michael Alpers. (1965) ⑨脑血管淀粉样蛋白沉着：显微镜下血管的中膜和外膜中有淀粉样蛋白沉着，弹力层断裂、破裂乃致消失，受累动脉可出现节段性纤维变性、玻璃样变性、闭塞性改变和微动脉瘤形成。电镜下为大量淀粉样蛋白纤维，纵切面上构成明暗交替的条纹。此病变可出现在正常老人（40%），但AD病人明显升高（86%）。 胆碱能损伤学说 自由基损伤学说 兴奋性氨基酸毒性学说 钙平衡失调学说 基因突变学说 内分泌失调学说 炎性学说 分子机制 线粒体结构与机能的改变、线粒体DNA突变 Alzheimer 病发病机制研究概况 五 动物和细胞模型 由于AD的高危因素、早发性及家族性存在遗传变异倾向，使构建携带有遗传因子的转基因小鼠AD模型成为可能。 一、转基因模型 淀粉样前体蛋白：Aβ是老年斑的主要组成成分，在AD早期就已出现。利用改变APP的编码基因而培育出带有类似AD病人APP突变的小鼠来研究AD的发病机制。这种小鼠逐渐出现记忆减退和Aβ沉着。 二、药物动物模型 乙酰胆碱M受体阻断剂所致动物模型 三、注射模型 脑室内注射β-淀粉样蛋白 四、代谢紊乱所致老年痴呆模型 长期口服枸椽酸铝 五、自然衰老动物模型 六、去势动物模型 七、隔海马通路损伤模型 治疗： 1.药物治疗； 2.中医治疗； 3.心理治疗； 4.免疫治疗。 75 无论是美国前总统里根还是英国前首相撒切尔夫人，他们都是政绩卓著，叱咤风云的人物，不幸的是他们都患有老年性痴呆，美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩说:“里根为战胜老年痴呆症做出了两项贡献:一是极大地提高了公众对这种病的认识;二是使人们敢于公开谈论这种疾病。 Nascent Psn holoprotein forms a low-Mr protein complex and is rapidly degraded, whereas a fraction of Psn is stabilized by binding to Aph-1 (and Nct), although it still remains -secretase inactive. Pen-2 elicits the final step of maturation of the -secretase complex, facilitating endoproteolysis of Psn and conferring -secretase activity. Coloured tubes represent the putative transmembrane domains (TMD) of each protein, and stars within the sixth and seventh TMD of presenilin symbolize active (red) and inactive (unfilled) aspartate residues involved in -secretase activities. 半胱氨酸 Cysteine[sistin] Cys C 精氨酸 Arginine[ɑ:d?ini(:)n] Arg R 该图显示了从轻到重的发展过程中大脑解剖图示，可见大脑皮质、脑室、海马明显萎缩。其中海马早期呈现鸭舌样改变，到后期就逐渐形成空洞。 从大体标本来看，大脑皮层普遍萎缩，正常和痴呆患者的大脑标本比较可以看出，痴呆患者的呈现典型的核桃仁样改变，其大脑的总体积也较正常水平减