华法林的临床应用..docVIP

华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学　本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。　　本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。2.药动学　本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。 【注意事项】 1.特别警示　本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞4.0)，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。2.禁忌症　(1)近期手术及手术后3日内，脑、脊髓及眼科手术者。(2)凝血障碍疾病患者(如血友病、血小板减少性紫癜、真性红细胞增多症、白血病等)。(3)严重肝、肾疾病，肝脏或泌尿生殖系统出血患者。(4)活动性消化性溃疡患者。(5)脑血管出血及动脉瘤患者。(6)开放性损伤患者。(7)心包炎、心包积液、亚急性细菌性心内膜炎、血管炎患者。(8)多发性关节炎患者。(9)内脏肉瘤、出血性肉芽肿患者。(10)严重过敏者。(11)维生素C或维生素K缺乏患者。(12)先兆流产者。(13)妊娠早、晚期妇女。3.慎用　(1)恶病质、衰弱或发热。(2)慢性酒精中毒者(如嗜酒)。(3)活动性肺结核患者。(4)充血性心力衰竭患者。(5)未控制的恶性高血压患者。(6)月经过多者。(7)精神病患者。4.药物对儿童的影响　应按个体所需调整剂量。5.药物对老人的影响　老年人应慎用，且用量应适当减少并个体化。6.药物对妊娠的影响　本药易通过胎盘，可致胎儿畸形，孕妇用药后，流产或死胎率均高达16%-17%。妊娠早期接受本药，可致“胎儿华法林综合征”(表现为严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝)，也可导致胎儿心、胃肠道或(和)肝脏畸形等。妊娠晚期应用，可引起母体及胎儿出血、死胎。因此妊娠早、晚期妇女禁用本药，易栓症妊娠妇女在此期内抗凝治疗可给予小剂量肝素。遗传性易栓症妇女在妊娠中期采用本药预防或治疗血栓复发者，须在严密的监测下用药。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为X级。7.药物对哺乳的影响　少量本药可分泌入乳汁，但乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。但对于受乳儿，仍需小心观察有无出血症状。8.用药前后及用药时应当检查或监测　(1)用药期间应定期测定INR、