1-抗血管生成机制(方勇) 2016-11-15.pptx

肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考 方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科2016晚期NSCLC治疗的热点回顾——肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点数据来自于 2016年ASCO的203 项肺癌领域关键摘要*:Cancer ImmunotherapyEGFR mu＋靶向治疗领域报道了有深远影响的研究成果 肿瘤免疫治疗持续升温ALK＋抗血管生成治疗仍是研究焦点Bevacizumab*Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified. Bevacizumab abstracts include mesothelioma indication主要内容经历 · 昨天把握 · 今天展望 · 明天血管生成理论的进展历程最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2Terman分离提纯VEGFR251990s1787180019711983 1989Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677逃避生长抑制持续的增殖信号血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一避免免疫摧毁细胞能量异常肿瘤细胞的十大基本特征?抵抗细胞死亡无限复制促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变持续血管生成侵袭转移Hanahan D,et al. Cell.?2011 Mar 4;144(5):646-74.拆析肿瘤微环境Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.基因组不稳定 表现为蛋白应答炎症 免疫抑制血管生成对放疗、化疗和免疫治疗耐药转换成无氧代谢对凋亡/自我吞噬产生抵抗EMT转移诱导肿瘤”干细胞“表型缺氧和低pH“燃料”乳腺－原位癌脑－转移瘤皮肤－异位病灶肿瘤微环境决定了肿瘤生物学Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.阳阴阴阳平衡，创造和谐太极 VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology?7,?359-371?(May 2006) 抗血管生成药物作用机制靶向促血管生成因子：VEGF、EGF、PDGF、HGF等靶向血管生成因子受体：VEGFR、 EGFR、 C-Met 等靶向下游通路中关键分子：m-TOR改善肿瘤的缺氧使肿瘤血管退化增加化疗的敏感性维持血管结构和功能正常化有效提高药物的运输能力抑制新生血管的再生S. Giuliano, G. Pagès. Biochimie. 2013, 95 :1110-1119主要内容经历 · 昨天把握 · 今天展望 · 明天VEGF/VEGFR的靶向治疗策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 主要类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略靶向VEGF/VE