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第四章 毒作用机制 第一节 概 述 一、基本概念： 毒性强度：取决于终毒物在其作用部位的浓度和持续时间。 终毒物? 二、化学毒物产生毒性的可能途径 1、最直接的途径：化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。 2、较为复杂的途径：毒物抵达靶部位，与靶分子相互作用。 3、最为复杂的途径：组织坏死、癌的形成。 第二节 化学毒物对生物膜的损害作用 一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响 可引起细胞膜磷脂和胆固醇减少，或影响细胞膜上某些酶的活力。 二、化学毒物对膜生物物理性质的影响 1、对膜通透性的影响： 生物膜的通透性指生物膜与周围环境极性物质的交换能力。 铅、汞等可与膜上的巯基、羰基等作用，改变膜蛋白的结构和稳定性，并改变其通透性。 2、对膜流动性的影响 物质运输、细胞融合、细胞识别、表面受体功能调节等均与膜的流动性有关，通过代谢等可使膜保持相对稳定性。 某些毒物可增加，也有些可降低膜的流动性。 3、对膜表面电荷的影响： 膜表面的糖脂、糖蛋白形成膜表面的极性基团。 毒物可能导致电荷的改变。 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 一、细胞内钙稳态： Ca2+称为体内第二信使，细胞内外的游离钙和结合钙均保持相对稳定的状态。 二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性。 化学毒物可通过干扰细胞内钙稳态而引起细胞损伤和死亡。 三、钙稳态失调的机制： 1、对能量代谢的影响： 胞浆高浓度钙可抑制ATP的合成 2、微管功能障碍： 胞浆高浓度钙可使微管解聚 3、水解酶激活： 胞浆高浓度钙可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶 膜损伤。 第四节 机体内生物大分子氧化损伤 一、自由基的来源与类型 自由基？ 1、自由基的来源： （1）细胞正常生理过程产生自由基：超氧阴离子自由基（O2-.）、过氧化氢（H2O2） 、羟自由基（OH ·） （2）外来化学物质在体内产生的自由基： 2、自由基的类型： （1）氧中心自由基： （2）其他氧自由基： 二、机体对氧化损伤的防御系统： 1、非酶类抗氧化系统：谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素等可通过非酶促反应清除氧自由基。 2、酶类抗氧化系统：如SOD等 三、自由基对生物大分子的损伤作用： 1、脂质过氧化作用及其损害： 自由基攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸而造成脂质过氧化 2、对蛋白质的氧化损伤：自由基可对氨基酸氧化，造成蛋白质凝集与交联或降解与断裂。 3、对DNA的氧化损伤：造成碱基损伤、 DNA断裂 第五节 化学毒物与细胞大分子的共价结合 一、与蛋白质共价结合： 与白蛋白、血红蛋白、组织细胞蛋白质共价结合。 二、与核酸分子共价结合：形成DNA加合物，致癌过程即已启动。 1、外来化学物对生物膜主要有哪方面影响？ 2、机体内自由基的来源？自由基对生物大分子的损伤作用表现在哪些方面？ * 溶菌酶 DNA结构 红细胞膜 膜脂的几种主要流动方式 温度对膜运动性影响 心脏各部分心肌细胞的跨膜电位和兴奋传导速度 ?????????????????????????????????????????????????????? 白蛋白结构(单体) *