第13章：免疫耐受预案.ppt

免疫应答的主要特点 免疫应答的特异性 免疫应答的记忆性 免疫耐受性 胚胎期及新生期免疫耐受现象 Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体（chimeras），并互不排斥。 免疫耐受的一般特点 耐受是抗原特异性的 未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受 耐受性的维持需要耐受原的持续存在 成熟的淋巴细胞在一定条件下也可诱导 耐受 （一）抗原因素 抗原的性状：小分子、可溶性和单体； 抗原剂量：低带耐受、高带耐受； 抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全身耐受。 天然BSA （二）机体因素 机体免疫系统的成熟度（年龄） 胚胎期〉新生期〉成年期 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 〉 兔、有蹄类、灵长类 免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态有利于诱耐 中枢耐受：在胚胎期及在T、B细胞的发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受； （一）中枢耐受 T细胞在胸腺的阴性选择 自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆消除。 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。 中枢免疫耐受的意义： T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。 （二）外周耐受 外周自身反应性T及B细胞的产生 胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官的组织特异性抗原或低亲和力的自身反应性T细胞→针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除(输至外周）。 外周耐受的机制 1、免疫忽视（immunological ignorance） * 现象：体内存在一些生理性屏障，可将自身反应性T细胞与某些自身抗原组织隔离，从而形成免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎盘等），在该部位进行同种异体组织或器官移植一般不发生排斥反应。 * 机制：解剖屏障；局部产生抑制性细胞因子。 2、外周自身反应性T细胞的克隆清除 * 现象：在转基因小鼠模型中发现，外周成熟T细胞接触自身抗原后，能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除。 * 机制：Fas/FasL途径介导的AICD是维持外周T细胞耐受的主要机制。 3、 缺乏淋巴细胞激活信号 * 第一信号缺乏：组织特异自身抗原浓度太低→不足以活化相应的T/B细胞。 * 第二信号缺乏：组织细胞不表达协同刺激分子→克隆无能（clonal anergy） 4、免疫抑制细胞的作用 5、外周成熟自身反应性B细胞的耐受 （一）免疫耐受的维持 耐受原的持续存在是最重要的因素 免疫系统的成熟程度 免疫抑制剂的应用 （二）免疫耐受的破坏 中枢耐受的破坏 外周耐受的破坏 隐蔽抗原的释放 交叉抗原的侵入 细胞因子产生异常 免疫调节功能紊乱 多克隆淋巴细胞的激活 骨髓嵌合体的建立 应用针对T细胞共受体的抗体诱导移植免疫耐受 可溶性抗原诱导耐受 阻断协同刺激信号诱导耐受 阻断粘附分子诱导耐受 口服抗原诱导耐受 未致敏B细胞提呈抗原诱导T细胞耐受 克隆增生过度导致淋巴细胞衰竭和耐受 拮抗性抗原错误的信号传递诱导耐受产生 代谢缓慢的TI抗原能诱导B细胞耐受 通过否决和抑制性细胞诱导耐受 通过免疫偏离选择合适的免疫应答 使用自身抗原肽拮抗剂→封闭TCR和BCR 理论意义：识别自己与非己 医学实践意义 I型超敏反应 自身免疫病 移植排斥反应 肿瘤 感染 脱敏治疗→防止IgE类抗体产生 防止感染→阻断由于分子模拟而致的交叉反应 诱导产生特异性拮抗性免疫细胞→抑制效应细胞攻击靶细胞攻击 多重抗感染措施?防止病原体产生抗原拮抗分子 应用免疫原及免疫分子治疗肿瘤 * 肿瘤多肽疫苗?增强免疫原性 * 促进肿瘤细胞表达MHC及B7分子? 促进T细胞激活 * IFN-??MHC-II类分子表达??APC 提呈抗原能力? * 抗TGF-?抗体??增强机体抗肿瘤效应 6、独特型和抗独特型网络 1. 特异性抗体（或TCR、BCR）可变区具有不同于其他抗体（或TCR、BCR）的独特型表位，可刺激机体产生抗独特型抗体。 2. 独特型及抗独特型抗体在体内形成复杂的网络系统，其在免疫调节中发挥重要作用。 3.独特型/抗独特型网络启动耐受的机制： * 封闭TCR和BCR独特型决定簇； * 激活Ts细胞，抑制体液免疫应答。 四、免疫耐受的维持与破坏 五、人工诱导免疫耐受 六、研究免疫耐受的意义 * * 特异性免疫应答的