酚羟基与蛋白修饰(1992年诺贝尔奖)题库.ppt

酚羟基与蛋白修饰 ——酪氨酸的磷酸化修饰 细胞通讯(cell communication)：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 单个跨膜α螺旋受体 酪氨酸蛋白激酶受体（催化型受体 ）：受体胞内区具有激酶活性。如：EGF受体、IGF受体 与胞浆中蛋白激酶偶联的受体：受体自身没有激酶活性，但与配体结合后 可偶联胞浆中的T激酶。如：生长素受体、干扰素受体 催化型受体特点 胞外N端：配体结合区 1个跨膜α螺旋：高度疏水 胞内C端：T激酶活性，具有ATP和底物结合位点 与配体结合后多数进行二聚化 自身磷酸化：二聚化受体中的T激酶活性彼此磷酸化对方的酪氨酸残基 一般调节细胞的增值、分化 效应体 1992年诺贝尔生理和医学奖 蛋白质磷酸化修饰的发现 两位科学家从50年代起，一直从事细胞控制通道的研究，经过40年的研究他们了解了其中的生化过程 通过研究肌肉收缩模型，分离并发现了一种酶——蛋白激酶 进一步研究发现，蛋白激酶能把磷酸基从三磷酸腺苷转移到磷酸化酶中，激活磷酸化酶，破坏体内存储的糖分，释放肌肉收缩所需能量 同时发现另一种酶——磷酸脂酶，能够去除磷酸基，是蛋白失活 这种磷酸化作用被发现是可逆的 蛋白质磷酸化修饰调控多种生物学功能 受这种方式调控的许多生理生化过程：基因的复制和转录，分子识别和信号转导，蛋白质的合成与降解，物质代谢与跨膜运输，细胞形态建成与肌肉收缩，细胞周期的运转，细胞增殖与分化，肿瘤发生以及包括学习记忆在内的高级神经活动等等。 蛋白质的可逆磷酸化是许多信号转导途径实现其生物学功能的枢纽。 　 蛋白质磷酸化修饰 　　　 蛋白质磷酸化修饰概念 磷酸化反应是泛指把磷酸基团通过酶促反应转移到其他化合物的过程。 蛋白质的磷酸化则是指由蛋白激酶催化的把ATP或GTP?位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过程，其逆转过程是由蛋白磷酸酶催化的，称为蛋白质的脱磷酸化。 蛋白质磷酸化修饰作用的特点 磷酸化是目前已知的最主要的调节修饰方式：真核细胞的1/3到1/2处于磷酸化状态。 一些蛋白质只有一个磷酸化残基，一些则有几个，少数蛋白质有几十个磷酸化位点。 原核细胞通过蛋白质可逆磷酸化进行调控的生理生化过程相对较少。 随着生物进化，越是高等生物这种调节方式的使用越普遍，表明蛋白质可逆磷酸化作用具有显著的优势和特殊的重要性。 蛋白质磷酸化修饰特点 专一性强 胞外信号经胞内信使控制蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性，通过对特定靶蛋白进行可逆的磷酸化修饰调节细胞生理过程，与别构调节相比显然较少受胞内代谢物的影响，能较专一地对胞外刺激作出准确的应答。 级联放大效应 信号转导过程包括一系列连锁反应，前面的反应对下一步的酶进行磷酸化修饰，从而使微弱的原始信号逐级放大，同时级联系统各层次的可调控性增强了对生理生化过程的调控作用。 节省而有效的调节 磷酸化使被修饰的蛋白质激活或被“冻结”，在不改变蛋白质总量的情况下，只需消耗很少的ATP，就能有效地调节活性蛋白质的含量。与重新合成和分解相比，这种方式使细胞得以快速、有效、节省地对外界刺激作出反应。 功能上的多样性 调节酶活性； 导致亚细胞定位改变； 磷蛋白为胚胎发育提供营养 调控细胞的生长发育、分裂分化、基因表达甚至癌变 持续的时效 蛋白激酶一旦被激活，即通过自身磷酸化等方式把活性维持较长的时间，被它们磷酸化的靶蛋白则可更长久地维持其效应，直至被蛋白磷酸酶脱去磷酸。 时空上的精确性 每种蛋白质的磷酸化修饰具有自己的细胞周期特异性、发育阶段周期性、种属和组织分布的特异性，从而呈现出特有的时空分布模式。 蛋白质可逆磷酸化在信号转导中的调控作用 　 　 　　　 　 蛋白激酶的种类 蛋白质磷酸化修饰 导致受体蛋白质的激活或失活 约2%的蛋白质磷酸化发生在酪氨酸的酚羟基上 大部分的早期信号介导是由酪氨酸蛋白激酶介导的（PTK） Ser/Thr磷酸化修饰多发生在PTK所介导的信号传递的下游 酪氨酸的磷酸化 　 是一类催化ATP上 ?-磷酸基团转移到蛋白氨酸残基酚羟基上的激酶，使多种底物蛋白磷酸化，在细胞增殖、分化中起重要作用。 　　 　 （1）非受体酪氨酸蛋白激酶（NPRTK） （2）受体酪氨酸蛋白激酶（PRTK） （3）核内酪氨酸蛋白激酶 　　　　　　　 受体酪氨酸激酶几种主要的酪氨酸激酶受体 RPTK（receptor protein tyrosine kinase） 受体型酪氨酸蛋白激酶 对于许多生长因子受体的研究表明，跨膜的酪氨酸蛋白激酶在信息传递过程中起着重要作用。 PTK超家族至少有50多个成员，除胰岛素受体等少数例外，都是Ⅰ型跨膜蛋白，即单肽链，单跨膜。 大的N-端胞外域高度糖基化，形成配体结合部位，不同家族结构上的差异主要表现在胞外