慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗.doc

慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗 【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素 之一，在慢性肾功能衰竭（CRF）患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血 管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响 体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高 效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症的有效措施。 在慢性肾功能衰竭患者中，心血管疾病（CVD）的发生率较普通人群高10-20倍 ，是常见的并发症和主要死因之一[1]。终末期肾衰(ESRD)患者CVD的高发原因仅用 一些传统的危险因素如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲 状旁腺功能亢进等是很难完全解释，现已发现还存在另一些非传统致病因素，如高 同型半胱氨酸（Hcy）血症等[2]。CRF患者普遍存在高Hcy血症，其发生率是正常人 的33倍[3]，血浆Hcy每增加1μmol/L，血管通路栓塞的危险增加4.0%[4]，心血管 事件（CVE）的危险性就增加6%[5]。高Hcy血症已被广泛认为是引起动脉粥样硬化 ，增加CVE的独立危险因素[1-13]。 1．同型半胱氨酸的代谢 1.1存在形式 Hcy又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸， 体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。正常人体内游离Hcy很少，一般是 以蛋白结合形式存在，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70-80%。 1.2代谢过程 Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种途 径。再甲基化途径：约有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子 ，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中 的甲基供体（N-5甲基四氢叶酸）是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作 用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。 转硫途径：另外约50%的Hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α酮丁酸，此过 程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。 2．影响Hcy代谢的原因 正常人体内Hcy含量很少。多种原因可引起Hcy在体内的蓄积，主要涉及到遗传 、营养、药物及肾功能等因素[3]。 2.1遗传因素 近年来发现MTHFR基因C677T存在多态性，且这种多态性可导致酶活性的降低， 影响叶酸的活化，从而导致血Hcy水平的升高。TT型患者的血浆Hcy水平显著高于C C型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因发生突变也可能 会导致高Hcy血症的发生。 2.2营养因素 摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B 6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶，当体内维生素B6缺乏，会使这两种 酶的合成发生障碍，继而引起Hcy在体内的积蓄；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶 的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4 上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。 2.3药物、疾病因素 应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾 功能不全等均能使血浆Hcy浓度增高。 2.4肾功能因素 肾脏本身是引起高Hcy血症的重要原因之一。肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关 键的作用，正常人每天产生约15-20mmol的Hcy，其中大部分在细胞内分解代谢，只 有约1.5mmol的Hcy释放到血浆中，通过肾脏的摄取和代谢，血浆中70%的Hcy得到 清除。另外，Hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶、MTHFR等均存在于 肾组织内。肾功能受损时，这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致血中 Hcy累积[3]。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标，血肌酐值并不能精 确的反映肾功能衰竭的真实程度，但有研究[4]表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更 能反映肾功能的程度。Hcy与年龄正相关，而肾功能与年龄负相关。 3．同型半胱氨酸毒性的可能机制 3.1氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用 研究显示Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自 由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功 能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧