骨肿瘤植入型化疗缓释剂药物载体的研究现状.docVIP

骨肿瘤植入型化疗缓释剂药物载体的研究现状 【关键词】 植入型缓释剂；骨肿瘤；药物治疗 肿瘤化疗始于20世纪40年代，化疗效果依赖药物剂量的观点已得到普遍认同。但大剂量全身性化疗因严重毒副反应而限制其在临床的应用［1］。同时，原发恶性肿瘤，包括部分良性肿瘤，具有浸润性生长的特点，即使在广泛手术和系统性辅助化疗下，仍有局部复发［2］。基于这两方面因素，在20世纪70年代提出了肿瘤局部缓释化疗的概念［3］。 原发恶性骨肿瘤中，发病率居前四位的依次是浆细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文肉瘤。其中，浆细胞瘤主要依靠抗增殖药物化疗，尤文肉瘤首选放疗，手术治疗处于辅助地位；骨肉瘤、软骨肉瘤首选手术治疗，配合术前、术后化疗。骨肿瘤在行手术切除后造成了负重骨骼的生物力学缺陷，同时病灶内残存的肿瘤细胞给局部复发带来了隐患。为解决这一复杂问题，Langendorff等［4］率先提出在丙烯酸骨水泥中复合MTX填补骨缺损的治疗方案，但并未涉及植入型缓释剂的概念。 植入型肿瘤化疗缓释剂，是肿瘤局部缓释化疗类型之一，通过化疗药物与不同载体结合后植入肿瘤病灶。目前应用于骨肿瘤植入化疗缓释剂的载体材料有丙烯酸骨水泥、磷酸钙骨水泥、陶瓷型人工骨、壳聚糖等。本文拟就上述几类载体的释药特点和骨肿瘤实验及临床应用的研究进展作一回顾。 1 药物和载体间相互作用 目前药物和载体的复合方法有载体成型后药物吸附和混合一次成型两种方法。前一种方法，因药物吸附入载体时载体的理化特性已确定，药物的复合对载体无明显影响；而且，药物和载体的作用仅为物理作用，该作用过程对药物和载体均无影响。至于后一种方法，Wang等［5］的研究结果表明，加入MTX至2g/40g丙烯酸骨水泥水平对骨水泥的抗压强度和弹性模量无明显影响，在超过1g/40g骨水泥水平时其抗拉伸强度和抗折弯强度可出现下降。Mestiri等［6］对顺铂复合丙烯酸骨水泥植入体与顺铂和骨水泥物理混合物的X线衍射图对照比较发现，两者完全吻合。因此，骨水泥单体在聚合过程中和顺铂无相互作用。 因此，在较低药物浓度时，混入药物对骨水泥的生物力学特性无明显影响；同时，在载药体系形成过程中，载体和药物无明显相互作用。 2 丙烯酸骨水泥 最早开展的是丙烯酸骨水泥的研究。其药物的缓释效应通过被动扩散实现。体外释药试验证实，MTX复合骨水泥2小时内释药4%左右，18小时内释药10%［7］。对不同载药量（1%～20%，w/w）复合顺铂骨水泥体外释药特性研究表明，随着药物含量的提高，释药量和释药速度均明显提高［5］。药物在骨水泥载体内以晶格网络存在，载体表面药物晶体的溶解是产生早期突释现象的根源。在外围晶体溶解后，载体中留下的空隙为内部药物的溶出提供了途径。因此，混入药物越多，内部空隙越多，释药速率越快。Wasserlauf等［8］证实，含MTX、顺铂、5Fu骨水泥药粒体外缓慢释放可达6个月，在实验期内有6%MTX、3.3%顺铂、3.4%5Fu由骨水泥中释出。Froschle等［9］研究表明，在加入甘露醇后，柔红霉素复合丙烯酸骨水泥体外、体内释药量均达90%，表明在骨水泥中加入某些成分可改变载体特性，增强释药能力。 对比体内、外释药现象发现，在相同时间内，复合顺铂骨水泥体内释药量明显高于体外（52% vs 9%）［6］。这可能与机体血管化促进药物吸收和体内交换面积因外形不规则而扩大有关。在植入药物80天后，分别取骨组织和骨髓组织，检测药物浓度发现，在相同组织中，植入物近端药物浓度是远端的4～6倍，骨髓中浓度是相同部位骨组织的100倍［6］。因此，药物在组织内的缓释存在浓度梯度，在骨髓中有浓集现象。上述研究结果提示，顺铂复合骨水泥不仅有利于抑制肿瘤的局部复发，而且能在一定程度上抑制肿瘤组织的浸润和转移。将缓释药物植入动物体内，然后分析局部创面引流液，与同时期血液中药物浓度比较，发现其药物浓度明显高于血药浓度［8］。这是植入缓释剂体内局部释药效果的直接证据，取局部创面引流液的操作较取局部组织更可行，长期留置引流管可达到长期随访的目的，因此，该实验设计更具有创意性。 Decker等［10］对骨水泥复合N－甲基吡咯烷酮的体外试验表明，其浸出液对体外培养骨肉瘤细胞株的增殖抑制作用达56天，生长较为迅速的细胞系在混合培养48小时即可出现生长抑制；混合培养96小时证实，MTX浓度在低于1×10-3mol/L时，对体外培养成骨细胞的增殖无明显抑制作用。在药物含量低于2.5%时，MTX骨水泥植入体内4天后血浆药物浓度即降至最低作用浓度（MEC=1×10-8mol/L）以下［5］。因此，骨水泥复合MTX的全身性毒副作用较小，对骨修复影响不明显。Kirchen等