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甲基强的松龙治疗多发性硬化的机制 【关键词】 多发性硬化；甲泼尼龙 　　【关键词】 多发性硬化；甲泼尼龙 　　0引言 　　多发性硬化(MS)发作期的治疗常使用的药物之一是甲基强的松龙，它可加快发作期的缓解已经得到证明，但其作用机制尚不清楚. 本文主要从MS病因学角度来分析甲基强的松龙的可能作用机制. 　　1甲基强的松龙性质 　　甲基强的松龙（Methylprednisolone, MP）为糖皮质激素之一，其药理作用广泛. 一般认为：糖皮质激素可通过弥散作用进入靶细胞，与其受体结合，形成类固醇－受体复合物；激活后的类固醇－受体复合物作为基因转录活性的激活因子发挥其调控基因转录的作用；进而增加mRNA合成，从而影响蛋白质的合成而发挥其药理作用. 而甲基强的松龙是一种人工合成的中效糖皮质激素（不同于氢化可的松，为短效糖皮质激素），是在泼尼松龙（Prednisolone）的6α位引入甲基，使其抗炎作用增强（为氢化可的松的7倍）、水盐代谢作用减弱. 由于其静脉注射起效快，作用持久，副作用少等优点，其在临床中应用广泛. 　　2多发性硬化 　　MS是中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，其确切的病因不明. 然而，众多研究提示基因的易感性以及环境因素的共同作用导致MS发病. 由于其发病率较高、呈慢性病程和倾向于年轻人疾患，而成为最重要的神经系统疾病之一. 在国内，MS急性发作期常使用MP静脉冲击治疗，必要时辅以其它免疫抑制或者调节药物. 虽然目前已经证明MP能加速MS发作期的缓解，但其具体的机制仍不清楚［1］. 这里我们从MS病因学方面对MP治疗MS急性发作期的机制进行探讨. 　　3甲基强的松龙的作用机制 　　3.1T细胞的凋亡目前MS发病机制认为主要是针对髓鞘抗原的异常自身反应性T辅助细胞的形成. T细胞通过黏附分子（如VLA4）通过血脑屏障（BBB），被表达在局部抗原呈递细胞上的髓鞘抗原所激活，并主要分化为分泌致炎因子（如INFgamma，TNFalpha等）的Th1细胞；同时伴有B细胞，细胞毒性T细胞以及巨噬细胞的激活，从而导致炎性脱髓鞘以及相关神经系统症状［2］. 　　尽管在这种机制中每一步都很重要，然而异常髓鞘特异性T细胞的形成是第一个关键的步骤，没有它疾病不可能发生. 这在小鼠身上的两个关键的试验中得到了最好的证明. 首先是从EAE小鼠模型中分离出来的髓鞘特异性T细胞克隆能够继承性的将疾病转移给裸鼠，而B细胞则不能. 其次，转基因的小鼠，即在小鼠体内惟一的淋巴细胞是特异性针对MBP的转基因T细胞克隆（即有MBP特异性抗原受体的［TCR］转基因的Rag/小鼠），均自发出现EAE. 目前已观察到，在静脉MP（IVMP）治疗后3 d，CD4＋T细胞Fas（CD95）的表达急剧升高，增长持续超过30 d，到6 mo后Fas水平才降低到IVMP治疗前的水平［3］. 而众所周知，Fas可诱导细胞程序性死亡，中断细胞的免疫反应. 目前已证明，IVMP治疗MS后可导致CD4+T细胞的凋亡数目增加［4］. 但矛盾的是，有证据表明皮质类固醇类所诱导的细胞凋亡并不是Fas依赖性的；同时，也发现皮质类固醇可以保护T细胞免受Fas所诱导的凋亡（这可能会导致激活的T细胞幸存）［5］. 显然，MP导致CD4+T细胞凋亡的机制需要进一步研究. 同时也不难发现目前研究存在的缺陷是： 没有研究表明是否MS患者体内的T细胞是否都是异常自身反应性T细胞；也不知道MP诱导的CD4+T细胞的凋亡是仅仅针对异常自身反应性T细胞，还是针对所有的T细胞. 　　3.2T细胞透过血脑屏障MS是中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，因此异常自身反应性T细胞能够透过血脑屏障，是异常免疫反应能够进入中枢神经系统的关键一步. 那么这些T细胞为什么能够透过血脑屏障？众所周知，中枢毛细血管内皮细胞是通过紧密连接相联，受细胞外基质的VI型胶原支撑. 在正常情况下，血管内皮细胞并不表达细胞粘附分子ICAM1, VCAM1和E选择素，而这些黏附分子有助于T细胞通过紧密联接进入中枢神经系统. 激活的T细胞和髓鞘碱性蛋白反应后能释放INFγ, TNFα以及IL1β等，而TNFα和INFγ能诱导毛细血管细胞表达VCAM1和MHCII类分子，而激活的T细胞表达α4整合蛋白和VCAM1分子结合，CD4分子和MHCII类分子结合，LFA1和ICAM1结合，从而使激活的T细胞渗入中枢神经系统. 目前已经观察到任何激活的T细胞（不仅是特异性针对髓鞘成分的T细胞）都能够渗入中枢神经系统［6］. 　　而MP治疗MS的机制之一，就是通过降低T细胞和淋巴细胞表面的黏附分子的表达，进而降低淋巴细胞和血脑屏障毛细血管内皮细胞的黏附，从而减少免