甲状腺hürthle细胞癌的发病机制研究进展及诊治现状.docVIP

甲状腺Hürthle细胞癌的发病机制研究进展及诊治现状 Hürthle细胞癌是分化型甲状腺癌中比较少见的类型，约占5%以下，其发病机制目前仍不清楚。侵袭性较其他分化型甲状腺癌强、转移率高、预后差。治疗仍然存在争议，很多医生对它尚缺乏丰富的经验。文章将就该疾病的发病机制、研究进展和诊治现状综述如下。 1 定义和细胞来源 甲状腺Hürthle细胞性肿瘤是指由75%及以上的Hürthle细胞（嗜酸性细胞）构成的有完整包膜的甲状腺病变。良性者称为Hürthle细胞性腺瘤（Hürthle cell adenoma，HCA）；恶性者称为Hürthle细胞癌（Hürthle cell carcinoma，HCC），其特点为肿瘤细胞的包膜浸润和（或）血管侵犯［1］。Hürthle细胞性肿瘤中有高达67%为恶性［2］。Hürthle细胞的来源尚存在争议，但普遍认为其来源于甲状腺滤泡上皮细胞，为大多角形细胞，细胞核大而深染，胞浆嗜酸性，线粒体丰富，具有合成TG和激素的功能。嗜酸性细胞也见于结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎和其他分化型甲状腺癌。 2 发病机制 关于HCC的发病机制目前仍不清楚。多数学者认为是从腺瘤到癌的多步骤发展形成的，但这种观点并没有广泛被接受，也有可能在形成腺瘤前就形成甲状腺癌。现在研究认为，HCC和其他甲状腺癌一样与头颈部照射史、碘缺乏有关。参与其发生和恶性行为的分子病理机制可能与一些肿瘤相关基因的异常表达和突变有关。 2.1 癌基因的异常激活和抑癌基因突变失活 （1）ras原癌基因的突变激活。ras癌基因在分化型甲状腺癌中有较高表达，但无特异性。Schark等［3］发现70例Hürthle细胞性肿瘤中8例有N-ras基因第61密码子的突变，1例为CAA→AAA突变，1例为CAA→CTA突变，6例为CAA→CGA突变，从而N-ras蛋白的第61个氨基酸由谷氨酰胺变为赖氨酸、亮氨酸和精氨酸。并且发现良性、间变和恶性者突变率依次升高，分别为4%、15%、17%，恶性病变周围组织中也发现有突变。因此，认为ras原癌基 因突变激活为HCC发生的早期事件。（2）P53原癌基因异常表达。P53基因是人类正常细胞具有的基因。野生型P53基因可以调节细胞的生长和分化，促进和诱导细胞凋亡。但其突变型P53会刺激和促进细胞的生长。有用免疫组化的方法研究P53蛋白的过度表达，见于75% HCA和88% HCC，且阳性细胞数大于10％者分别为47％和15％。野生型P53蛋白在正常细胞中含量很低，半衰期极短，免疫组化难以测出。突变型P53蛋白半衰期长，易于用免疫组化检出。因此，认为用免疫组化方法检测出来的蛋白均为突变型。但Hoos等［4］用免疫染色的方法发现仅有少数有P53基因的过度表达，而有mdm2的过度表达。一方面mdm2与P53结合成牢固的复合物，抑制其活性，另一方面可加速P53蛋白进入降解途径。可见突变型P53的过度表达或失活可使P53散失了促进细胞凋亡的功能，加速肿瘤细胞的增殖。 2.2 细胞周期相关调节基因的异常表达 （1）cyclin D1的过度表达。Erickson等［5］对128例嗜酸性肿瘤的研究发现，良性、恶性、不确定恶性者cyclin D1表达率依次为1.7%、18%、0%。cyclin D1是重要的细胞周期调节蛋白，加速细胞周期G1/S期的转变。cyclin D1与CDK（细胞周期依赖性蛋白激酶）结合为复合物使pRB蛋白超磷酸化失活。pRB蛋白超磷酸化失活后将释出与之结合的转录因子E2F及其他参与细胞增殖的蛋白质，加速细胞周期和P53等抑癌基因的突变。（2）bcl-2表达的丢失。bcl-2是重要的抗凋亡基因，在不同肿瘤中表达不一。Muller-Hocke［6］发现正常甲状腺组织均表达bcl-2，而70％良性和76％恶性嗜酸性细胞肿瘤表达缺失。Hoos等发现bcl-2(+)的恶性病变者无复发存活率和疾病特异性存活率显著高于阴性者。这种表达的缺失可苡胫琢鲂纬珊投裥郧窒杂泄亍＃?）Ki-67表达增加。Ki-67抗原是一种能够准确反映细胞增殖的细胞周期蛋白。Muller-Hocker［6］的研究发现HCA中Ki-67抗原的表达高于恶性，且恶性病变中有转移者Ki-67生长指数较无转移者高。Hoos等的研究同样发现Ki-67生长指数高低与肿瘤的侵袭性有关，并且表型为Ki-67(+)/bcl-2(-)者都有肿瘤的广泛浸润。因此有学者用Ki-67(+)/bcl-2(-)来鉴别肿瘤的良恶性。（4）E2F-1的过度表达。E2F-1是E2F转录因子家族成员之一。Volante等［7］发现E2F-1表达于结节性甲状腺肿、桥