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角膜新生血管治疗的研究进展 【摘要】 多种病理因素可以导致角膜新生血管形成，新生血管化的角膜常导致视力严重下降、角膜移殖术失败。近年来，国内外对角膜新生血管的治疗在药物治疗、光动力疗法、眼表重建术等方面做了大量的研究，并取得迅猛发展。本文综述了角膜新生血管的治疗研究进展。 【关键词】 角膜新生血管；治疗 0引言 角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV）是与角膜炎症和角膜排斥反应密切相关的常见病理现象。CNV对感染清除，伤口愈合，抑制角膜溶解等有一定作用，但它能破坏角膜正常微环境，从而破坏眼前节生理免疫赦免状态，是角膜移植排斥反应的高危因素；新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗出及继发纤维化等导致失明，是目前最常见的致盲原因之一。近年来，随着新生血管研究的发展，国内外针对CNV治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许多结果显示出良好的临床应用前景。 1抑制内皮细胞增殖移行 1.1血管生成抑制素 血管生成抑制素（angiostatin, AS）是最早获得的内源性血管生成抑制剂之一，它由纤溶酶原片段的头4个水解片段kringles组成。AS通过干扰细胞G2/M过度抑制内皮细胞繁殖和诱导内皮细胞凋亡；AS与其受体α/β-ATP合成酶结合时，通过抑制ATP合成酶的活性，阻止内皮细胞的增殖和迁移； AS通过与血管内皮细胞特异黏附受体如整合蛋白αvβ3结合抑制内皮细胞增生，同时也阻断了有其介导的VEGF，bFGF，TGF-α等的促内皮细胞增生和血管生成作用的共同通路。Warejcka等[1]研究发现在角膜上皮层、间质层、内皮层组织提取液及角膜条件培养液中存在纤溶酶原、纤溶酶原mRNA、AS；在角膜上皮细胞、间质成纤维细胞或肌纤维母细胞培养液中未发现有AS，但是培养的角膜上皮细胞及间质成纤维细胞能将外源性纤溶酶原转化成AS，而来自于成纤维细胞培养液的AS能有效抑制血管内皮细胞增殖，证实纤溶酶原向AS转换具有细胞依赖性，并认为因为角膜细胞产生AS,所以利用人体角膜细胞产生的AS治疗CNV的同时又可以尽量避免药物的副作用。 1.2内皮生长抑制素 内皮生长抑制素（endostatin, ES）由胶原蛋白XⅧ 的C末端非胶原区内的184个氨基酸片段构成，能特异性地抑制血管内皮细胞迁移，增殖及基质金属蛋白酶-2（metalloproteinase-2, MMP-2）的活性，还可通过诱导抗凋亡蛋白bd2、bclXL及促凋亡蛋白bax的失衡影响内皮细胞的生存而抑制血管新生。Zhang等[2]在对碱烧伤诱导的老鼠CNV模型结膜下注射ES时发现，在第6，10，15d时CNV抑制率分别为37%，40.2%，42.8%，CNV密度抑制率为40%，但对CNV的生长长度及炎症细胞没有治疗效果。Feng等[3]用Mab，4E7（内皮生长抑制素对抗剂）在体外实验成功阻止ES的抗迁移/粘连效应；体内实验阻止ES的抗新生血管效应，但ES对内皮细胞增殖抑制始终未受MAb4E7的影响，提示 ES可能作为CNV较强的抑制剂而应用于临床。 1.3血管抑制因子 血管抑制因子（vasostatin,VS）是钙网织蛋白的N端片段（1-180氨基酸），具有抑制内皮细胞增殖、抑制血管生成的生物功能，是一种新型的血管抑制因子。研究证实将VS整合到腺病毒载体进入胰腺癌发现，虽然VS对胰腺细胞的影响轻微，但他抑制了新生血管的发生，有效地阻断了营养物质输送到恶性细胞。为了研究VS局部用药对角膜新生血管的影响，Wu等[4]将纯化重组体VS制成VS眼液用于bFGF诱导的CNV模型，结果发现无论有无bFGF或VEGF的存在VS均有效的抑制内皮细胞的生长而抑制CNV。 1.4大脑胞外区特异性血管生成抑制剂 大脑胞外区特异性血管生成抑制剂（extracellular region of brain-specific angiogenesis inhibitor 1,BAI1-ECR）通过功能性阻止内皮细胞上αvβ5粘合素而具有抗细胞增殖活性。Yoon等[5]用庚醇对老鼠行角膜上皮清创术诱导CNV，一组结膜下注射BAI1-ECR基因，另一组注射VEGF抗体，2wk后发现两组新生血管都被抑制，且抑制率几乎相等， BAI1-ECR可能是通过阻止血管内皮细胞的增殖而抑制CNV。 2抑制血管生成因子及其受体活化 2.1胰岛素受体底物-1 IL-1是由单核巨噬细胞产生的12-18kd单链多肽，具有重要的生理调节作用。培养人，家兔角膜上皮、内皮、基质细胞均产生编码IL-1的mRNA。过去的研究表明5ng的γIL-1α及100ng的γIL-1β缓释1～2d便可诱导家兔C