盐酸西替利嗪的合成工艺改进..docVIP

201310020752 盐酸西替利嗪的合成工艺改进 丁峰1,2，王风云1＊ （1.南京理工大学工业化学研究所，南京 210094；盐城格瑞茵化工有限公司，盐城 22400） 摘要：该文旨在优化盐酸西替利嗪的原有合成工艺，优化后的工艺以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化反应、羰基还原反应、羟基氯代反应得到4-氯二苯氯甲烷、再与N-羟乙基哌嗪及氯乙酸钠的亲核加成反应和酸化成盐5步反应制得目标产物盐酸西替利嗪。与原有合成路线相比，优化后的合成路线减少了一步反应，降低了原料成本，盐酸西替利嗪的总收率从原来的20.9%提高到24.9%，产物纯度在99%以上。产物结构经核磁进行了表征。 Improved synthesis of Cetirizine Hydrochloride DING feng1,2 , Wang Feng-yun1* , Lei Wu1 , XIA Ming-zhu1 , Zhu Qi-jun2 (1School of Chemistry Engineering, Nanjing University of Science Technology, Nanjing210094, Jiangsu, China; 2Green Chem (YanCheng) CO. , Ltd. , Yancheng224400, Jiangsu, China) Abstract: This novel is aimed at optimizing and improving the synthesis route of Cetirizine Hydrochloride. The new synthesis route use chlorobenzene and benzoyl chloride as starting materials, through Friedel-crafts reaction, carbonyl reductive reaction, chlorination, nucleophilic substitution, obtained the product. Compared with the original synthesis route, this synthesis route shortened one reaction step, reduced the cost of raw materials, The total yield of Cetirizine Hydrochloride was increased from 20.9% to 24.87%. The structure of product was characterized by IR, 1H NMR and MS. Key Words: Cetirizine Hydrochloride; N-(2-Hydroxyethyl) piperazine; anti-histamine medicine 盐酸西替利嗪是第二代抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药[1,2]。UCB公司研制，于1987年首次在比利时上市，1996年获得美国FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售。 目前，已有多篇文献及专利报道盐酸西替利嗪[1]：（1）以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化、羰基还原、羟基氯代及哌嗪的亲核加成4步反应制得中间体1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪反应得到目标产物[3,4]。该工艺优点在于反应条件温和，原料易得，但反应周期长，收率仅为18%左右，且所用原料氯乙醇为剧毒品，环境污染大，需要氮气保护，操作繁琐；（2）以对氯苯甲基氯和苯为起始原料，经傅克烷基化、溴代得到4-氯二苯溴甲烷，再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应制得目标产物[5]。该工艺与方法（1）相比，优点在于减少了一步反应步骤，缺点在于原料对氯苯甲基氯需定制，成本高，且需要使用液溴进行溴化，反应条件苛刻，总收率可以达到22.7%，不利于工业化生产。以上两种合成方法均存在一定缺陷，因此，盐酸西替利嗪 综合以上两种方法，作者对以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化、羰基还原和羟基氯代3步反应制得4-氯二苯氯甲烷，再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应得到盐酸西替利嗪 1 实验部分 1.1 主要试剂与仪器 ，，，，，硫酸钠， N-，，南京化学试剂有限公司。 X-5显微熔点测定仪（巩义市予华仪器有限责任公司）；高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）；傅立叶快速红外光谱仪（瑞士Bruker公司）MAT-8200质谱仪（Finnegan?MAT公司）；Bruker?AVANCEⅢ00?MHz核磁共振谱仪测定(?瑞士Bruker公司）。 1.2 合