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第十三章 细胞的衰老与凋亡 教学目的：1 掌握细胞衰老与凋亡的概念2 探讨细胞衰老及凋亡的机理教学重点：影响细胞凋亡的因素教学难点：细胞凋亡的机理讲授法第一节 细胞衰老概 述 细胞衰老的研究只是整个衰老生物学（老年学，人类学）研究中的一部分。所谓衰老生物学（biology of senescence）（或称老年学，gerontology）是研究生物衰老的现象、过程和规律。其任务是要揭示生物（人类）衰老的特征，探索发生衰老的原因和机理，寻找推迟衰老的方法，根本目的在于延长生物（人类）的寿命。多细胞有机体细胞，依寿命长短不同可划分为两类，即干细胞和功能细胞。干细胞在整个一生都保持分裂能力，直到达到最高分裂次数便衰老死亡。如表皮生发层细胞，生血干细胞等。一、 早期的细胞衰老研究100年前，魏斯曼曾提出种质不死而体质会衰老和死亡的学说，后来，Carrel和Ebeling认为细胞本身不会衰老,衰老是由于环境的影响造成的。特别是20世纪40-50年代，由于L系小鼠细胞和Hela细胞系的建立，又使细胞不死性的观点更加巩固。直到60年代初，Hayflick等人的出色工作对细胞不死的观点彻底动摇了。二、Hayflick界限Hayflick通过对不同生物的胚成纤维细胞的体外培养，发现物种寿命和培养细胞寿命之间存在着确切的相互关系。Hayflick巧妙的设计实验，进一步证明了决定细胞衰老的因素在细胞内部，而不是外部环境。取老年男性个体的细胞（间期无巴氏小体）和年轻女性个体的细胞（间期有巴氏小体）进行单独或混合培养，并统计其倍增次数。结果发现，混合培养中的两类细胞的倍增次数与各自单独培养时相同，即在同一培养液，当年轻细胞旺盛增殖的同时，年老细胞就停止生长了；年轻细胞的胞质体与年老的完整细胞融合时，得到的杂种细胞不能分裂；年老细胞的胞质体与年轻的完整细胞融合时，杂种细胞的分裂能力几乎与年轻细胞相同。充分说明决定细胞的衰老是细胞核，而不是细胞质。体外培养的细胞，不是不死的，而是有一定寿命的，它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限。即Hayflick界限。从而引出了细胞最高分裂次数的问题。三、细胞在体内条件下的衰老●在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生；●正常情况下终生保持分裂的细胞，其分裂能力也表现出随着有机体年龄的增高而下降；◆衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是G1期明显延长；◆衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老；◆骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞增殖速度也趋缓慢.四、衰老细胞结构的变化（一）生活细胞的基本特征（二）衰老细胞结构的变化1 细胞核的变化：核膜内折，染色质固缩，核仁不规则。2 内质网的变化：年轻动物：RER 发育好、排列有序；年老动物：RER弥散、总量减少。3 线粒体的变化：数量随龄减少，体积随龄增大。由于线粒体是细胞呼吸和氧化的中心，有人称它是决定细胞衰老的生物钟。而有些研究者则认为线粒体不是衰老的启动者，而是受害者。4 致密体（脂褐质）的生成：是由溶酶体或线粒体转化而来的。它是自由基诱发的脂质过氧化作用的产物。5 膜系统的变化：目前资料表明，膜的改变确实与衰老有密切关系，年轻的功能健全的细胞膜是典型的液晶相。6 细胞骨架体系的变化：7 高尔基体和溶酶体的变化：数量随衰老明显增多。8 蛋白质合成的变化：合成速率降低。五、细胞衰老的分子机制（原因及假说）从古到今，人们对衰老的机理有各种各样的理解，提出了数不清的假说和理论，据统计，迄今为止曾提出过的衰老假说和理论竟多达300种以上！这数百条思路，除了完全的谬误之外，多是从不同角度和深度反映了衰老这一复杂过程的某一侧面或层次。直到90年代以来，其分子机制的研究才有了重大进展，比如单基因的突变导致寿命的显著延长、端粒和端粒酶与细胞衰老关系的发现等。下面介绍60年代起开始出现的一系列衰老理论。（一）氧化性损伤学说（自由基理论）Harman50年代（1956）提出。认为衰老的一条重要的途径是因自由基脂质的过氧化而引起细胞功能的多方面异常。（二）端粒与衰老 发现端粒长度确实与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的“有丝分裂钟”学说（Harley,1990）。端粒由富含G、C简单重复顺序所组成，其长度随细胞衰老过程而逐渐缩短，但端粒酶却可维持端粒的长度。（三）rDNA与衰老 酵母染色体外rDNA 环（ERC）的积累，导致细胞衰老。（四）沉默信息调节蛋白复合物与衰老 Sir complex 存在于异染色质区，其作用在于阻断所在位点DNA转录。（五）SGS1基因、WRN基因与衰老 SGS1基因和WRN基因同源,编码解旋酶;酵母sgs1突变体寿命明