第十一章癌基因与抑癌基因.ppt.ppt

癌基因与抑癌基因 Oncogene and tumor suppressor gene 细胞的正常生长与增殖受两类基因调控： 正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因起作用； 负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因发挥作用。 癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。 第一节 癌基因(正调因素) 癌基因概念 病毒癌基因 细胞癌基因 癌基因产物及功能 癌基因概念 癌基因（ Oncogenes）：指细胞内控制细胞生长、增殖和分化的基因，当它的结构异常或表达异常时，可以引起细胞恶性转化。 一般是指编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长分裂有关的转录因子等的基因。 癌基因的分类 病毒癌基因（virus oncogenes，v-onc.） ：是一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发生恶性转化的基因。如v-src等。 细胞癌基因（cellular-oncogene, c-onc ）又称原癌基因（ Proto-oncogenes ） ：与病毒癌基因具有同源性，存在于正常组织细胞基因组中的静止或非活化状态的癌基因。如 c-myc、c-ras、c-src等。 一、病毒癌基因(virus oncogenes) 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图 二、细胞癌基因 存在于正常细胞中，具有促进正常细胞生长，增殖，分化和发育等生理功能，为了与被激活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开来，而将正常细胞内未激活的癌基因称为原癌基因。 （一）病毒癌基因与细胞癌基因的比较 病毒癌基因在两端通常有序列的丢失； 病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列; 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失； 病毒癌基因与同源的细胞癌基因在外显子序列有一定程度的差异； 病毒癌基因表达的蛋白质往往有较强的细胞转化活性。 细胞癌基因的特点 普遍性：广泛存在于生物界中； 保守性：在进化过程中，基因序列呈高度同源性； 重要性：表达产物精密调控细胞增殖、分化和凋亡； 危害性：表达产物结构和数量上的变化，可致细胞癌变或肿瘤生成。 （二）细胞癌基因的功能 1.参与细胞生长的调节：如AP-1（Jun/Fos二聚体），受到生长因子转导的信号而活化，小G蛋白（ras表达产物，转导细胞生长及增殖）、酪氨酸蛋白激酶（src家族的基因产物，生长因子受体）。 2.与某些细胞分化有关：如c-src是在神经元分化过程中起作用，与增殖无关。 癌基因分类 （三）细胞癌基因活化 原癌基因的活化：从正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的癌基因的过程。 激活因素：在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物或电离辐射等，癌基因可被相继激活而异常表达，致细胞恶变以及肿瘤生成。不同的原癌基因在不同情况下，可通过不同的途径被激活，成为“活化癌基因”。 癌基因活化后的结果： 1. 表达时机改变 2. 过量表达 3. 产物异常 原癌基因恶性激活的机制 （一）获得启动子与增强子 （二）基因易位(gene translocation)或重排 （三）细胞癌基因扩增(amplication) （四）点突变(point mutation) （五）原癌基因甲基化程度降低而激活 (六)癌基因的协同作用 （一）获得启动子与增强子 （二）基因重排或染色体易位 染色体基因的易位和重排，可使原癌基因移至某些强启动子或增强子附近而被活化，表达增强，致使肿瘤生成。 慢性粒细胞白血病的Philadelphia染色体为 t（9：22），使c-abl从9号染色体易位到22号染色体上的bcr基因旁，组成融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性。 人Burkitt淋巴瘤中，位于8号染色体上的c-myc移到14染色体免疫球蛋白重链（IgH）基因的调节区附近，与此区活性很强的增强子连接而受到活化 （三）原癌基因的拷贝数增加 即细胞癌基因扩增。染色体的一部分过度复制，成为多拷贝基因。 如： 乳腺癌 —— erb B-2基因 神经母细胞瘤 —— N-myc基因，扩增与疾病进展或临床阶段相关。 小细胞肺癌 —— myc家族基因 （四）点突变 在辐射和（或）致癌物作用下，细胞原癌基因发生点突变，可能造成其表达产物中氨基酸组成或结构改变，导致活化，至使肿瘤生成。 如：1982年，美国 3 家研究机构（麻省理工大学、国