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Cancer Tumor suppressors,caretakers,and epigenesis regulation in cancer 突变导致的生长抑制和细胞周期调控的缺失 RB/功能缺失突变 1、5种TSG: I. p16……细胞内蛋白，调节细胞周期 II. TGF-β受体……信号转导受体\受体 III. p53……checkpoint控制蛋白 IV. 促进细胞凋亡的蛋白 V. 参与DNA修复的酶 RB成视网膜细胞瘤 I. 遗传性RB：一次突变 II.自发性RB：双击假说----同一细胞连续两次体细胞突变 LOH（杂合丢失）of TSG两种机制： 错误分裂、有丝分裂时发生重组 4、E2F是G1→S必须的，RB蛋白结合E2F可阻碍G1→S。若 RB蛋白被磷酸化，则E2F释放，细胞顺利进入S期。 Tumor抗原可结合RB蛋白，使其丧失阻碍作用。 RPC限制点控制：G1----S期 RB控制E2F活性方式：阻碍其活性位点，招募去乙酰化酶 RB作为转录辅助因子的4种作用方式： I. 结合转录因子E2F，远离靶基因 II. 靠近启动子，并招募TF(HDAC、DNMT1、HP1) III.靠近启动子，但招募非E2F TFs IV.作为接头蛋白adaptor，与非染色质相关蛋白结合，促进SKP2降解。 7、RB结合配体或转录靶标引起：细胞死亡；基因组稳定；衰老 8、RB是现知唯一一个连续突变致癌的基因 P53缺失/丧失DNA损伤checkpoint p53 蛋白：Trp53，DNA结合蛋白，TF； 实际分子量43.7KD，因富含Pro; 利用protruding loop突环（R248、R273、R280、R120）来结合DNA；进入DNS大小沟，获取遗传信息 P53不完全折叠，适合与多种配体结合，相互作用 P53形成tetramer四聚体结合p53RE（反应元件）；与DNA代谢修复有关 P53正常可抑制细胞生长，若双击或单缺失，均会造成癌症发生； P53等位基因有一个突变，就可导致功能丧失，区别于RB P53可调节细胞能量产生、自噬 DNA损伤可激活p53：若发生在Restriction 检查点之前，可抑制细胞分裂进程直至完成修复；若太晚，则触发细胞凋亡 p53激活3条独立路径：通过p21将细胞周期抑制在G1期 辐射损伤激活GADD45（修复蛋白），维持基因组稳定 细胞凋亡 人类大多数癌症均会出现p53突变（大约50％％→T突变率增加两倍，同时p53的突变也增多 合成RNA时，C→U的三种后果：DSB、TLS跨损伤合成造成突变、DNA合成C→T 10、端粒功能紊乱（端粒减少或端粒蛋白缺失）可激活p53 启动DNA损伤应答，活化ATM\ATR，最终是p53磷酸化活化 抑制肿瘤发生的三种样式： ①双击假说（RB）：单突变不足以引发癌变，双突变引发癌变 ②单倍量不足（p53）：单突变足以引发癌变 ③（PTEN） 准充分性：TSG表达 强制单倍不足：单突变比双击更可能引发癌变，双击反而不发生癌变（双击引发） （具有更强的环境依赖性、组织特异性） 基因卫士：p53、p63、p73（异构体） （可单独作用，也可形成复合物） p53家族在进化上分类的依据只有SAM（sterile alpha motif） p53调节miRNA 抑制CD6\CD4调节细胞周期 调节上皮和间质细胞转录 调节干细胞（调节蛋白编码基因） 原癌基因突变，p53未激活，可能与残基修复磷酸化有关 肿瘤遗传家族史一般为一种肿瘤所致，但Li-Fraumeni syndrome为多种基因所致 (3)凋亡基因：proto-oncogenes OR tumor-suppressor genes tumor suppressors：p53、TAp63、TAp73 Oncogenic:ΔNp63、ΔNp73 1、抗凋亡蛋白Bcl-2过度表达，引发CLL慢性淋巴白血病\cancer（不该活化的活化） 2、DNA损伤：DNArepair\基因组不稳定（凋亡、癌症） (4)TGF-β受体信号抑制增殖 TGF-β，抗生长因子，可抑制上皮细胞/免疫细胞的增殖 TGF-β受体/Smad突变，促进增殖/ECM invasion 致癌因素和DNA损伤修复系统 （1） 苯并芘经酶促处理后会成为强力诱变剂；60％①DNA损伤