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T细胞发育 报告人：华江舟 指导教师：林影 教授 1. T细胞成熟 2. T细胞活化 3. T细胞分化 1.T细胞成熟 T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，其介导细胞免疫应答，并在机体针对TD抗原（胸腺依赖性抗原）的体液免疫应答中发挥重要的辅助作用。 骨髓中的淋巴样前体细胞进入胸腺，经历一系列有序的分化过程，才能发育为成熟的T细胞。 胸腺微环境是诱导并调控T细胞分化发育的关键因素，它包括如下组分： 1.胸腺基质细胞（TSC) 2.细胞因子（IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-7等） 3.胸腺激素（胸腺素，胸腺生成素等） （一） 胸腺的结构 胸腺 被膜 实质 胸腺小叶 皮质 (基本结构单位) 髓质 胸腺实质 ：胸腺细胞和基质细胞 胸腺细胞： 未成熟T细胞处在不同发育阶段 胸腺上皮细胞 基质细胞： 巨噬细胞 树突状细胞等 骨髓中的淋巴样前体细胞进入胸腺之初被称为前胸腺细胞，尚未表达T细胞特征性表面标志。 前胸腺细胞在胸腺微环境中逐渐分化为成熟T细胞。在此过程中，T细胞获得功能性TCR，表达成熟T细胞的表型（如CD4或CD8等），并获得MHC限制性识别能力和自身耐受性。 T细胞上的辅助分子 CD4和CD8是T细胞表面糖蛋白，在不同型MHC限制的成熟T细胞特有亚型上表达。它们作为CD3-TCR复合物识别抗原时的辅助分子（共受体） ，促进T细胞与APCs或CTLs的靶细胞相互作用，是参与MHC限制的T细胞活化的辅助分子，都属于Ig基因超家族成员。 其中大约65%外周αβ阳性T细胞表达CD4，35%表达CD8。在临床上常把CD4+:CD8+的比例变化作为免疫功能障碍的参数。 CD4、CD8与临床应用： 1. CD4分子是HIV的主要受体，HIV感染CD4阳性 T细胞，导致AIDS 2. 检测HIV患者外周血CD4/CD8比值，对辅助诊断和判断病情有重要作用 T细胞在胸腺内的发育 T细胞库：在一个体内能特异性识别各种抗原的T细胞克隆的总数。 T细胞库特征： 1. 识别抗原时的自身MHC分子限制性 2. 对自身抗原的耐受性 T细胞在胸腺内的发育过程 双阴性细胞( double negative ,DN) 阶段: CD4- CD8- 双阳性细胞(double positive, DP) 阶段: CD4+ CD8+ 单阳性细胞(single positive, SP)阶段: CD4+ CD8- 或 CD8+ CD4- 早期T细胞发育阶段 Pro-T经Pre-T细胞发育为DN细胞， 表达TCRαβ 诱导CD4和CD8的表达发育为DP细胞 （TCRαβ基因重排, 形成TCRαβ-CD3复合体） 胸腺内选择发育为成熟的SP细胞库 T细胞发育的阳性选择 早期胸腺细胞位于胸腺皮质，不表达CD4和CD8，其表型为CD4-、CD8-，称为双阴性细胞（double negative cell,DN）。 随着胸腺细胞逐渐向皮质深层迁移，双阴性细胞先后发生TCRβ基因和TCRα基因重排，并逐渐表达功能性TCR。 与此同时，双阴性细胞逐渐转变为CD4+CD8+双阳性细胞（ double positive cell,DP）。 DP细胞继而经历阳性选择。若DP细胞TCRαβ能与胸腺皮质上皮细胞表面MHC-Ⅰ类或MHC-Ⅱ类分子以适当亲和力结合，则继续分化为CD4+或CD8+单阳性细胞。 若DP细胞不能与MHC分子结合或亲和力过高，则在胸腺皮质中发生凋亡（apoptosis)。仅有约5%DP细胞经历阳性选择而存活。 结果: 1. 排除所有非己MHC限制性T细胞克隆； 2. 保存自身MHC限制性和自身反应性T细胞克隆。 通过阳性选择，赋予成熟的CD4-CD8+T细胞和CD4+CD8-T细胞分别具有识别自身MHC-Ⅰ类或MHC-Ⅱ类分子的能力，这是T细胞获得MHC限制性的分子基础。 T细胞发育的阴性选择 经历阳性选择后的T细胞若能与自身肽/MHC分子复合物高亲和力结合，即被删除，或成为失能(anergy)；而不能识别该复合物的T细胞则能继续发育。 过程: DP及SP细胞的TCR与胸腺巨噬细胞表达的 自身肽+自身MHC分子有高亲和性结合,导 致细胞克隆死亡或受抑制不能活化。 结果: 1. 排除自身反应性T细胞克