【2017年整理】喹诺酮类药物的研究与发展.docVIP

喹诺酮类药物研究与发展 201306031 凃纪强 摘要 喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，60年代Lesher等发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种。因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品喹诺酮类(QNS)药物是指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物,是近年来迅速发展起来的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与其它常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国的重视,在临床上的应用越来越加广泛。但是不容忽视的是该类药物所引起的不良反应及禁忌证亦多,临床医务人员必须熟悉这些药物,既可充分发挥这些药物的治疗作用,又可防止药源性疾病的发生。近年来迅速发展的喹诺酮类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等特点，已成为临床细菌感染性疾病的常用药物。??　　1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物——萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。40多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟集团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用。该类药物的抗菌谱逐渐拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。作用机制早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶也是喹诺酮类药物的作用靶位。在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶,而在革兰阴性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。DNA回旋酶（又称拓扑异构酶Ⅱ）的活性，导致细菌死亡。DNAGyrA和GyrB亚基组成的四聚体，它的作用是在水解ATP的同时能使松弛态环状DNA转变为负超螺旋DNA。ParC、ParEDNA复制后期姊妹染色体的分离过程中促进DNA双链的解螺旋。DNA、DNA的合成，导致细菌死亡。DNA、。、。　分类学结构分类方法从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸) 、喹啉酸类(环丙沙星)和噌啉酸类(西诺沙星)等4大类。 传统分类方法喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹诺酮类。 新分类方法由于传统的分类方法明显过时且临床意义不大,目前已被以下新的分类方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外) ,临床适用于非复杂性尿道感染。第二代:诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌) 、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌)和某些非典型病原体。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌)非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外) ,增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染药动学特点喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用,尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时,这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高,则不利于抑制RNA和蛋白质合成,故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好,生物利用度均在中至优之间,口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性,对有肝肾功能损害者,喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。 4耐药性氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性,其机制主要是染色体突变,不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三