CML的TKI治疗机制及副作用.pptx

CML的TKI治疗机制及副作用184519601973198319861996199920012005200720092003伊马替尼被批准用于治疗新诊断CML患者ASH 对CML治疗推荐：白消安, 羟基脲, IFN-?, 或异基因骨髓移植 Virchow 和 Bennet 首次描述CML(“white blood”)揭示Ph染色体的机制 t(9;22) (Rowley)发现Bcr-Abl 融合蛋白发现C-Abl 酪氨酸激酶在Ph染色体易位中的作用发现Ph染色体 (Nowell/ Hungerford)Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂的研发伊马替尼被批准用于治疗IFN-α治疗失败的CML患者CML 研究和治疗的里程碑ASH = American Society of HematologyBMT = bone marrow transplant ELN = European LeukemiaNet; IFN = interferon1. Silver RT, et al. Blood 1999;94:1517–362. Baccarani M, et al. Blood 2006;108:1809–203. Baccarani M, et al. J Clin Oncol 2009;27:6041–51酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗CML第一代TKI甲磺酸伊马替尼（Imatinib）一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 Bcr-AblKITPDGFR-A/BC29H31N7O?CH4SO3 分子量 589.7PDGFR = platelet-derived growth factor receptor; Ph = Philadelphia chromosome.Druker et al. Nat Med. 1996;2:561.酪氨酸激酶的作用CML异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物 结合示意图右图显示络氨酸蛋白BCR-ABL对底物上络氨酸进行磷酸化的作用机制：1.ATP为BCR-ABL的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL与ATP结合，将一个磷酸基团从ATP转移到底物的络氨酸残基上；3.ATP的一个磷酸基团被移除后变为ADP；4.转移磷酸基团的同时引发了细胞内的信号传递，而且不依赖于配体与细胞表面受体的结合。Bcr-AblADPPPPPPPP信号通路ATPBcr-Abl 信号转导途径底物效应器ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate.Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.Bcr-AblATPPP TKIPPTKI的作用机制：底物效应器TKI阻止BCR-ABL蛋白激酶介导的磷酸基团向络氨酸残基转移，组织底物磷酸化及后续反应。Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.BCR-ABL蛋白结构示意图失活构象活化构象伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL结合 BCR-ABL的构象在不断地进行着从失活到活性的变换，而伊马替尼只能结合失活构象的BCR-ABL。伊马替尼一旦与BCR-ABL结合，BCR-ABL就会保持失活构象不变，并可能出现下列情况：阻断ATP与BCR-ABL激酶的结合，BCR-ABL一直保持失活状态两者的结合能防止底物磷酸化从而阻断信号转导通路，抑制CML细胞的生长，促进其凋亡伊马替尼还能诱导P环的结构发生改变，而P环能优化结合时的亲合力；P环还能影响失活构象BCR-ABL的稳定程度直接削弱伊马替尼的结合1催化结构域1ATP结合位点（P环）1活化环1伊马替尼与ABL激酶区结合的3D结构图1. Melo JV, et al. Cancer Lett 2007;249:121–132.Figure: Reprinted from Cancer Cell, Volume 2, Shah NP, et al., Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia, 117–125, Copyright (2008), with permission from Elsevier.伊马替尼–CML治疗的革命CML su