一致性评价研究过程中要注意的五个细节.pptx

研究过程中的五个细节细节1历史数据的回顾解读政策找参比文献检索启动前细节1处方工艺变？还是不变更？这次变更后，未来很难再次变更！获得领导的理解！研究过程中获得相关部门的支持！质量部货架期化验室的留样数据车间生产细粉/头子 太多干混悬剂，包装封口问题市场部过往市场的反馈：对颜色等外观的意见注册文件回顾历史研究和注册批文，工艺核查？细节1自制产品原料质量回顾，选择稳定性的原料3批制剂 原辅料供应商一致不同车间生产，设备不可能完全一致工艺参数问题：全部提交，还是只提交一套？尽早评估确定一条生产线申报工艺规程和工艺验证的具体参数，不完全一致，采用哪一个版本？建议以工艺规程为主细节1自制产品取样连续大生产3批制剂成品 化验室检验 质量放行后 取样 全检量3倍研发还需自检，参比制剂和自制产品，平行检测自制产品含量≥100%自制产品与参比制剂的含量差值＜5%RLD的含量99-103%影响溶出曲线对比影响BE结果细节2化验室的数据能用吗？长期稳定性数据可以用（处方工艺不变更的前提下）2016年第120号通告附件 第18页细节2化验室的数据能用吗？方法学普遍是要重新做的2016年第120号通告附件 第14页细节2化验室做的是分析方法确认项目方法学验证内容辅料干扰试验破坏试验杂质定位溶液稳定性线性和范围重复性中间精密度定量限检测限准确度耐用性含量√X--X√√√----√X有关物质√XXX--XX√√XX溶出度专属性 XXX√X----X--溶出曲线的方法学，化验室未涉及细节3参比制剂观点1：只有参比制剂明确了，才能开展观点2：特殊剂型、特殊规格、特殊盐，没有优势就不要硬闯观点3：迅速购买参比制剂，进行质量评估有关物质晶型溶出曲线细节3晶型研究国家评价性抽检参比制剂仿制药细节3蓝色：自制样品红色：原料绿色：原研建议原料、单辅料、全辅料、制剂过程都测细节3有关物质对比0天10天30天0天10天30天0天10天30天0天10天30天细节3问：自制产品的杂质是不是一定要比RLD更低更少？答：没有这样的要求。有关物质的方法学研究建议尽早开展，确认是否要变更处方工艺老品种，以往做过的方法学研究不够系统现有质量标准，大部分仅定义“最大单杂”2016年第120号通告附件 第12页大于鉴定限的杂质已经明确的杂质都要研究2016年第120号通告附件 第15页细节3是否要更换辅料公司？是否要变更处方？原辅料相容性试验有不确定的杂质，建议尽早开展原辅料相容性试验，排查原因超过鉴定限的有关物质，可能是原料降解物，也可能不是细节3溶出曲线对比用BE预试验的结果，判断细节4综合考虑检验数量 和 放样方式的问题参比制剂的购买数量药学研究：晶型、影响因素、有关物质强降解试验，1批溶出曲线，3批，预留复测的量，2倍质量研究，原则上3批，全检量1.5-2倍 临床研究：BE试验，1批，24例，餐前餐后，*5倍 = 240个制剂单位省所复核：3批，（全检+溶出曲线）*3倍量细节42016年第120号通告附件 第18-19页说明书贮藏条件，稳定性中间条件研究质量研究主要内容试验内容储藏条件批次性状水分含量有关物质聚合物溶出度溶出曲线时间方法学验证NAFPP 1批　　√√√√√0天影响因素高温60±2℃高湿90±5%RH光照4500lx±500lxFPP 1批RLD 1批√√√√√√5天√√√√√√10天√√√√√√30天0天检验NARLD 3批FPP 3批√√√√√√√0天加速试验温度40±2℃，相对湿度75±5%RH√√√√√√√1月√√√√√√√2月√√√√√√√3月√√√√√√√6月长期稳定性试验说明书贮藏条件√√√√√√√3月√√√√√√√6月√√√√√√9月√√√√√√√12月√√√√√√18月√√√√√√√24月√√√√√√√36月中间条件√√√√√√3月√√√√√√6月√√√√√√12月√√√√√√18月√√√√√√24月√√√√√√36月细节4参比制剂的实际购买量批号批号1批号2批号3合计购进量2640片（220盒）1800片（150盒）1800片（150盒）6240片（520盒）使用量2100片（175盒）1044片（87盒）996片（83盒）4140片（345盒）剩余量540片（45盒）756片（63盒）804片（67盒）2100片（175盒）影响因素有关物质强降解试验晶型检测临床BE预留省所全检：36盒/批细节5质量研究的实际用人和用时资源安排时间和人员安排项目负责人：1人分析技术人员：4-5人工艺技术人员：1-2人注册：1人（阶段性）临床：2人（阶段性）预实验：1个月方法学验证：2个月稳定性研究：6月+1月试验资料汇总复核：1个月9～11人9～12个月细节5核心仪器数量使用频次HPLC3台320天溶出仪2台191