【2017年整理】上皮钠通道与疾病和药物机制的研究进展.docVIP

.. .. 上皮钠通道与疾病和药物机制的研究进展* 崔梓豪 李青南 陆幸妍** 广东药学院生命科学与生物制药学院 上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）是由α、β、γ三种亚单位组成的异聚体蛋白，在肾脏、结肠、肺脏、大脑、卵巢、睾丸和胰腺等组织均发现ENaC的分布。其生理功能就是跨越紧密连接上皮单向转运钠离子,调节水和离子的转运。 上皮钠通道（ENaC）最初是由Canessa[1]等从鼠结肠上皮细胞中克隆出来的，随着研究的深入，人们对上皮钠蛋白的结构及其功能也有了进一步的认识。本文将从ENaC在各组织的分布及其功能研究状况展开综述。 1.ENaC的结构、分布及其功能研究 通过分子克隆已经证实人类上皮钠通道是有α、β、γ3个亚单位组成，主要分布在远肾单位、结肠上端、肺上皮细胞。三种亚单位可以构成不同的异聚体，异聚体的结构与机体所处的生理及病理状态有关。通道仅由α-ENaC亚单位组成时，将形成传导率为21—28Ps的非选择性离子通道（NSC），对细胞内Ca2+敏感，cAMP可增加单通道开放率（Po）。相反，α-ENaC、β-ENaC、γ-ENaC聚集在一起，则可形成高选择性的钠离子通道（HSC），传导率为4—6Ps，对细胞内Ca2+不敏感，cAMP可以增加通道数目，但不能增加单通道开放率[2]。 ENaC属于非电压依赖性的离子通道，在适合条件下具有高度的选择性，其中对Na+、Li+的选择性远高于K+。这种选择性可以使Na+通过下调自身化学梯度的方式进入细胞，同时又不会使K+渗漏到胞外。 ENaC在机体内广泛分布于各系统，对生物体的生长发育、新陈代谢和能量转换有着不可替代的作用。 2..ENaC与疾病机制研究 2.1 ENaC与呼吸系统 目前对于ENaC分布及疾病中研究最广泛的是呼吸系统的疾病。肺泡II型上皮细胞ENaC属于ENaC/Deg家族，是一个由α、β、γ三个同源亚基组成的多聚体，这三个亚基的分子量分别为79KD、72KD、75KD。肺水清除是一个自动转运的过程，该机制由Matthay[3,4]提出，即首先由肺泡II上皮细胞顶膜的钠通道（ENaC）摄取Na+进入肺泡上皮细胞，然后由基底膜的钠泵（Na+-K+-ATPase）排出到肺循环中。这个过程伴随着水的被动吸收，是一个单向的过程。在该过程中，顶膜的ENaC承担了90%的跨膜钠转运阻力 ,可推论在肺水吸收过程中，ENaC起着关键作用[5]。Dobbs等[6]关于肺水肿的研究表明，ENaC-α基因敲除小鼠由于肺内积液过多导致呼吸窘迫而短时间内死亡。ENaC-γ基因敲除小鼠肺内液清除的速度较正常小鼠慢，且未见死于呼吸系统并发症，但ENaC-β、γENaC基因敲除小鼠会患上假性醛固酮减少症，并因失钠和高钾血症而死亡。 大量研究[7,8]表明，若将肺泡细胞的α亚单位敲除，新生小鼠则不能清除肺部多余的液体，并在出生后48h内死亡。由此推测，α亚单位是肺液清除必不可少的部分。联合应用雌孕激素可以上调ENaC-α的基因表达，因而对减轻肺水肿可能起到一定作用[9]。 除肺水肿外，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，ENaC的α、γ亚单位mRNA水平升高[10]，由此可见，E*本文由国家自然科学基金资助项目，广东省科技计划（2010B050700022）资助。**通讯作者。Email: xingyanlu2005@126.com *本文由国家自然科学基金资助项目，广东省科技计划（2010B050700022）资助。 **通讯作者。Email: xingyanlu2005@126.com 2.2 ENaC与循环系统 近年来，Drumnond等[11]在分离的脑动脉血管中发现ENaC，而分离的鼠动脉肌源性收缩可通过使用阿米诺力或阿米诺力类似物阻断，推测ENaC是血压调节血管反应所必须的物质。此外，ENaC可能通过合成或者修饰特异性蛋白及改变皮脂分泌方式而参与上皮组织分化[12]。相关研究表明[13]，ENaC基因是导致原发性高血压的重要候选基因。 2.3 ENaC与生殖系统 哺乳动物的精子只有在经历获能之后，才能与成熟的卵子结合，使卵子受精。其中，ENaC的α亚基定位于小鼠精子鞭毛中段，而δ亚基则定位于小鼠精子顶体的胞膜上[14]。在生精细胞中可发现ENaC-α构成的离子通道，但局限于成熟精子的鞭毛中段的质膜[15]。而在大脑、卵巢、睾丸组织未能检测到ENaC的α和δ，免疫荧光试验发现ENaC-α亚基局限分布于人精子的鞭毛中段[16]。精子的活性受环境中的pH值所影响，在偏碱性的条件下，精子处于高活性状态，而在酸性条件下则处于被抑制的状态。这是由于与碱性条件相比，ENaC在酸性条件下的表达量更高，高表达量的E