单克隆抗体概述（参考）.pptx

单克隆抗体药物高熹168615140001 单克隆抗体药物作为一种具有独特优势的生物靶向药物，具有特异性高、靶向性强和毒副作用低的特点，在治疗方面效果显著。伴随着抗体技术的不断发展以及新型抗体的不断出现，单克隆抗体药物已成为制药业发展最快的领域之一，目前正在研究的生物技术药物中有四分之一都是单克隆抗体药物，期间又涌现出了各种单抗衍生物，包括抗体药物偶联物、小分子抗体、双特异性抗体等。发展状况1986年，FDA批准了第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab-CD3上市，用于预防肾移植时急性器官排斥。单克隆抗体药物的发展因人抗鼠抗体反应在1988年到1993年间陷入低谷。1997-2007年是全球单抗产业增长的爆发期，十年间CAGR高达58.6%。2008年-2015年，全球单抗产业增速放缓明显，CAGR降至14.8%，但仍要显著高于全球医药行业约5%的增速水平。根据预测，2016-2020 年，全球单抗产业仍将以9.84%的RAGR快速发展（同期全球药品市场CAGR约为 5%），2020年市场规模有望突破1300亿美元。单克隆抗体药物市场1997年全球单抗药物销售额仅3.7亿美元，2015年全球单抗药物的销售额已超过980亿美元。1992-2015 年间，国外共批准上市了61个原研抗体药，其中后有6个退市。2015年全球最畅销药物TOP 10中有5个单抗，分别是阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗，它们占据了单抗药物的半壁江山，销售额约为426.6亿美元，约占2015年全球单克隆抗体药物总销售额的44%。根据预测，2016-2020 年，全球单抗产业仍将以9.84%的RAGR快速发展（同期全球药品市场CAGR约为 5%），2020年市场规模有望突破1300亿美元。我国情况相比处于上升期的国外单抗产业，我国单抗产业仍处于初创期，单抗药物仍以仿制为主，单抗药物无论产品种类和销售规模都远低于欧美发达国家，并且进口单抗药物占据了主要市场。2015年中国单抗药物市场容量约为70多亿元人民币，约80%的市场被外资制药企业占据。在单抗药物领域，国内制药企业面临市场快速增长和进口替代的双重机遇。单克隆抗体研究已被列入863计划和国家重点攻关项目。十三五期间，生物产业将是国家重点支持的战略性新兴产业。单抗药物的研究、开发和市场应用必将吸引一大批制药企业的参与和布局。目前全国有100多家企业在做单抗，除了中信国健、百泰生物、海正药业等一些老牌企业之外，近几年还涌现出了很多新兴企业，包括丽珠单抗、信达生物等。在2016三生制药集团媒体开放日活动上，三生制药集团董事长娄竞博士表示三生制药集团的3万升生产线建成后将成为中国规模最大的单克隆抗体生产线，也是从细胞系、培养基、原液到制剂（多种剂型和规格）的全球最完整生产线之一。单克隆抗体药物分类鼠源化单克隆抗体人鼠嵌和单克隆抗体人源化单克隆抗体全人源花单克隆抗体鼠源化单克隆抗体人用鼠源单抗的生产方法一般分为体内法和体外法2种。体内法体内法即腹水法。尽管腹水中抗体浓度比较高(2-10mg/ml),但由于所用的BALB/c小鼠必须达到SPF级,繁殖、饲养BALB/c小鼠及生产腹水、纯化抗体的厂房必须符合GMP要求,WHO及我国对体内法生产的人用鼠源单克隆抗体的质检项目繁多,要求严格,因此限制了体内法在人用鼠源单抗生产领域的应用。体外法体外法(杂交瘤细胞体外培养法)的产品纯度高,可以避免鼠类病毒的污染,简化质检项目,操作具有可控制性,适用于大规模工业生产,因此是人用鼠源单抗生产方式的主要发展方向。体外法的制备流程也基本相同，即从超免疫的供体中即抗原免疫的小鼠获取脾细胞，选育出非分泌免疫球蛋白缺陷型的骨髓瘤细胞，待细胞融合后，对单个细胞进行克隆，体外培养出能分泌单抗的克隆细胞。人鼠嵌和单克隆抗体 嵌合抗体可将同一个可变区与不同类别的恒定区链接在一起，比较在相同特异性情况下不同类别的功能。其制备过程主要包括了可变区的克隆，表达载体的构建及嵌合抗体的表达。可变区基因的克隆在早期主要从杂交瘤细胞的基因组文库中克隆出来带有完整上游转录调控序列的轻重链可变基因DNA片段，组装到含有人恒定区的表达载体中。嵌合抗体三种应用形式嵌合免疫球蛋白G嵌合Fab和嵌合F（ab’）2人源化单克隆抗体完全CDR移植抗体部分CDR移植抗体特异决定区移植抗体完全CDR移植抗体 完全CDR移植抗体由于鼠源性抗体VR中的骨架区仍残留一定的免疫原性，为最大限度的减少鼠源成分，用人FR替代鼠FR可形成更为完全的人源化抗体，即在此抗体中除了３个CDR是鼠源以外，其余全部是人源结构，这一类型的抗体称为CDR移植抗体或改型抗体。应用这一策略，将鼠源McAb的CDR区完全移植，得到了抗磷脂酰肌醇（蛋白）聚糖嵌合抗体。但随后多项研究发现，简