生物制剂的免疫原性探讨7（参考）.pptx

生物制剂的免疫原性探讨内容什么是免疫原性？Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22.Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险可能与治疗失败或不良反应相关免疫原性反应的发生机制IgM IgG ADAbIgG ADAbSethu S et al. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2012;60(5):331-44.英夫利西单抗阿达木单抗英夫利西单抗，依那西普，阿达木单抗英夫利西单抗，依那西普，阿达木单抗英夫利西单抗，依那西普，阿达木单抗依那西普Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.各种TNFi分子能引起免疫原性的可能部位根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID:Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72.与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干扰的称为中和性抗体与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为非中和性抗体不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID:影响免疫原性的因素检测类型采样时机治疗持续时间配方中的杂质结构性特征鼠源成分等…抗药物抗体的检测药物相关因素患者个体特征治疗相关因素患者免疫状态遗传易感性疾病状态等…给药量及频率给药途径联合用药Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22.小结所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物抗体生成根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性内容TNFi是异种蛋白质分子均不可避免存在免疫原性风险根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率成人患者抗药物抗体平均发生率阿达木单抗英夫利西单抗依那西普RA5%~10%6%AS与RA相当Ps8%20~51%PsA7~12%15%CD3%~10%—UC5%阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和ASHumira美国药品说明书. Remicade美国药品说明书. Enbrel美国药品说明书.首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了——不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性ELISA法是当前最常用检测方法生物制剂血清中的抗药物抗体固体基质van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72.任何检测方法都存在假阳性和假阴性ADAbADAbADAbADAb,ADAb：抗药物抗体；Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.ELISA法常见的假阳性及假阴性假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体抗药物抗体不是“非有即无”任何检测结果仅能用作参考抗TNF药物水平抗药物抗体生成游离抗TNF药物药物-抗药物抗体复合物游离抗药物抗体抗药物抗体检测方法PK检测（TNF捕获）van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72.采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素的存在，任何检测结果仅能用作参考受多种因素影响不同药物的阳性率无可比性Humira美国药品说明书. Remicade美国药品说明书. Enbrel美国药品说明书.三种生物制剂美国药品说明书均强调——抗药物抗体阳性率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接比较会导致误导性结论ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素抗药物抗体水平与3种TNFi治疗疗效无相关性英夫利西单抗阿达木单抗依那西普Benucci M et al. Open Rheumatol J. 2013;7:75-80.99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病活动度与特异性抗药物抗体（IgA和