新药设计与合成总复习.docx

思考题1.列举3个利用蒙骗原子或集团设计竞争代谢物的实例，并阐述原理。答：(1)磺胺类药物（Sulfonamides, SAs）是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，因有些细菌生长时，需利用对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸；二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下，又生成四氢叶酸；四氢叶酸再进一步形成活化型四氢叶酸，也就是辅酶Ｆ，它能传递一碳基团参与嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很象，可与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成，最终影响细菌核蛋白的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。 (2)5-氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗/view/10179.htm肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。(3)甲硫氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，参与/view/1945127.htm蛋白质合成。因其不能在体内自身生成，所以必须由外部获得。如果甲硫氨酸缺乏就会导致体内蛋白质合成受阻，造成机体损害。体内氧自由基造成的膜脂质过度氧化是导致机体多种损害的原因。/view/3853100.htm脂质过氧化物会损害初级和次级溶酶体膜，使溶酶体内含有的作为水解的酸性磷酸酶释放出来，对细胞和线粒体膜等重要的细胞器造成损害，甲硫氨酸通过多种途径抗击这些损害。2.解释盐酸丙帕他莫的设计原理及目的（写出结构式）。答：扑热息痛为解热镇痛药，但是水溶性小，只能口服。通过优化其结构（改变-OH），制备成前药——盐酸丙帕他莫，能够改善扑热息痛的水溶性，并且可以制成注射剂，用于治疗手术疼痛和癌症疼痛效果较好。3.说明活性代谢物设计的原则，并举3例。答：例：阿司咪唑→诺阿司咪唑氯雷他定→地氯雷他定保泰松→羟基保泰松4.什么是me-too药物，依据结构类型和疗效，可分为哪四类？答：(1)药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可以与同一酶或受体作用，产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理研究，所产生得到新药与已知药物比较，具有活性高和活性类似等特点的新药称为me-too药物。(2)依据结构类型和疗效，可将该类药物分为四类：A类：结构新颖，疗效优于现有药品（me-best，研究水平最高，属领先型创新）；B类：结构类型已知，疗效优于现有药物（me-better，研究水平较高，属模仿创新）；C类：结构新颖，疗效与现有药品接近（me-better，研究水平较高，属模仿创新）；D类：结构类型已知，疗效与现有药品接近（me-too，研究水平较低，属纯粹模仿）。5.骨架迁越的意义，并举例说明。答：①增加药物的溶解度。如将亲脂性的骨架用极性骨架替换。②改变药物的分配性质。如调整骨架亲水-亲脂的相对程度。③提高药物的稳定性。如将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定性高、毒性低的骨架替换。④改变药物的药代动力学性质。如药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致。⑤降低分子的柔性。如用刚性骨架替换肽类药物的柔性键，可改善与受体亲和力，也可改善药代动力学行为。⑥提高药物对受体的亲和力。有些骨架参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和力。⑦从知识产权的角度考虑，中心骨架的改变，产生了新的结构，能够获得专利保护。6.什么是原子经济性反应，举例说明？（答案见课件[孙丽萍]）答：原子经济性反应，指的是反应物中的各原子能够较全面的转化为所需产物中的原子。原子经济性的概念是1991年美国著名有机化学家Trost提出的，他以原子利用率衡量反应的原子经济性：原子利用率= （预期产物的分子量／反应物质的原子量总和）×100%原子利用率越高，反应产生的废弃物越少，对环境造成的污染也越少。绿色有机合成应该是原子经济性的，即原料的原子100%转化成产物，不产生废弃物。如Diels-Alder反应就是一个原子经济性的反应：原子利用率=[ 82／(28+54)]×100%=100%然而，在Witting 反应中：原料溴化甲基三苯基膦分子中，仅利用了CH2,即356份质量的原料只利用了14份，还产生了80份废物溴化氢和278份废物氧化三苯基膦，这是原子很不经济的反应，也是环境不友好的反应。因此，在设计合成路线时，如何经济地利用原子，避免用保护基或离去基团，是绿色合成的首要任务。7.举例说明三种环境友好介质的应用（答案见课件[孙丽萍]）。答：(1)水：D-A反应在水介质中的反应较优，但常见的是有机物的溶解度问题。(2)超临界流体：酶催化反